导语：类风湿关节炎是一种常见的慢性自身性免疫疾病，可以导致进行性残疾，全身性并发症，寿命衰减，以及沉重的医药费用负担。类风湿关节炎的特征是滑膜炎症和增生，在临床症状上表现为患处疼痛或肿胀，自身抗体产生，包括类风湿因子和抗瓜氨酸化蛋白抗体，软骨和骨破坏从而造成的肢端畸形，以及全身性特征，包括心血管，肺，心理和骨骼疾病。
类风湿关节炎的发病过程可能受到遗传，临床上需要持续的药物治疗
1、类风湿关节炎概述
这种疾病的发病过程可能受到遗传，表观遗传以及环境因素的影响，但是具体机制尚不明确，并且预后不良。疾病机制的研究促进了治疗手段的进步，以及疗效的明显提高。但是当前的常规治疗手段和生物制剂疗法存在无效的可能性，或在一段时间的治疗后疗效下降，或仅能产生部分药物反应，无法达到满意的疗效。
另一个亟待解决的问题是：药物治疗过程中，缺乏对于药物*性，治疗持续效果，治疗预后的可靠的预测性标志物。持续缓解很少达到，需要持续的药物治疗以及长期的临床随访。类风湿关节炎患者的死亡率高于健康人，其死因多由心血管和其他全身并发症所引起。
类风湿关节炎涉及基因型，环境触发因素和偶然性之间的复杂相互作用。一些基因研究揭示了基因型在类风湿关节炎中遗传因素中所起的作用。基因组学研究证明，免疫调节因子在疾病的发生过程中起到了关键作用。
类风湿因子RF和ACPA阳性的RA患者的阳性，与HLA-DRB1位点有重要联系。在HLA-DRB1序列区含有共同氨基酸基序（QKRAA）的等位基因（称为共享表位）的个体具有特殊的易感性。这些发现表明，某些疾病易感性T细胞在库选择，抗原呈递或肽亲和力改变等方面，在促进自身反应性适应性免疫应答中具有重要作用。
2、类风湿关节炎疾病中CD4+T细胞的作用
RA的发病机制主要位于滑膜关节，由T细胞，B细胞，巨噬细胞和树突状细胞组成的免疫细胞浸润滑膜。而且，存在于滑膜下层的成纤维细胞样滑膜细胞增殖并导致软骨损伤，有文献报道：在RA关节积液中存在CD4+记忆性T细胞的高度扩增，提示CD4+记忆性T细胞在炎症部位的扩增可能是造成滑膜炎症的重要机制之一。
通过对共刺激分子的CD80/CD86-CD28的靶向阻断手段，进而对类风湿关节炎完成了有效治疗的试验证实，CD4+记忆性T细胞在炎症过程中确实起到了重要的作用。RA疾病过程中，CD4+记忆性T细胞的核心作用在于，大部分RA患者的CD4+记忆性T细胞表达风险等位基因HLA-DRB1。
在大多数RA患者体内存在针对瓜氨酸化蛋白抗原（ACPA）的血清抗体，而在自身敏感性瓜氨酸化蛋白抗原的抗原呈递过程中，最可能的风险性等位基因就是HLA-DRB1。在发炎的RA滑膜中，存在类似于生发中心的滤泡结构，前人已经在滑膜中发现存在已经完成类别转换的ACPA抗体。
这种抗体由ELS中的成熟B细胞产生，这证明存在抗原特异性的CD4+记忆性T细胞辅助B细胞进行类别转换过程。通常，人们认为滤泡辅助性T细胞（Tfh）是抗体产生性疾病过程中，主要的B细胞辅助作用CD4+记忆性T细胞，Tfh可以通过促进自身抗体的异常产生，并辅助病理性ELS的形成，从而促进自身免疫性疾病的发病或维持。
但是在年，RAO团队RA患者的关节组织中发现一种，PD-1HiCXCR5-CD4+记忆性T细胞，该亚群细胞与Tfh表型相似，但是，Tph在转录组学上与Tfh不同，因为Tph表达特异性的趋化因子受体表达谱，包括CCR2，可直接迁移到发生炎症的外周部位。
3、类风湿关节炎相关B细胞
B细胞是分泌抗体的浆母细胞和浆细胞的主要前体，它们提供抗原特异性的体液免疫。长期以来，人们一直认为B细胞与抗体的产生直接相关，因而B细胞在自身免疫性疾病中的研究主要以抗体产生相关功能来进行，但事实上，B细胞也通过非抗体依赖机制对于自身免疫性疾病起到重要作用，包括抗体向T细胞的呈递和B细胞相关的细胞因子分泌。
最显著的事实是，B细胞耗竭疗法主要通过中和B细胞相关的促炎细胞因子，而非降低抗体滴度来达到预期疗效。目前已知的导致自身免疫性疾病炎症损害的机制主要包括两种，（1）炎症部位的细胞因子分泌增多，导致激活炎症反应。（2）炎症部位的自身抗体沉积，导致激活补体效应，因此我们对Tph细胞亚群进行了两方面检测，分析其两方面的致炎作用。
了解不同细胞因子与类风湿关节炎的联系，为临床治疗提供重要参考
1、Tph与Tfh表型
自从该细胞亚群被鉴定以后，全球多个试验室都对此亚群细胞进行了进一步探索，成功在多种自身免疫性疾病中发现了该群细胞的存在，比如T1D，系统性红斑狼疮，乳糜泻等自身免疫性疾病。对这群细胞进一步进行了研究和探索，首先我们在类风湿关节炎患者的外周血和关节积液中对T细胞亚群进行了检测和分析。
结果显示，在健康人外周血和RA患者的外周血的对比中，CXCR5+CD4+T细胞亚群并无显著差异，而在RA患者的关节积液和外周血中进行对比后，发现CXCR5+CD4+T细胞主要存在于外周血中，关节积液中的CXCR5+CD4+T细胞比例极低，主要的细胞亚群是CXCR5—CD4+T细胞亚群。
2、Tph与Tfh在疾病中活化状态
在外周血和关节积液中，Tph都表现出了比Tfh更显著的活化状态。另一方面，在RA患者外周血中，活化态的Tph和Tfh都与疾病活动性呈显著的正相关，且这种相关性在多种表示疾病活动性临床指标上都有显示，并且通过不同的临床指标观察，其相关性的趋势较为一致。
因此这可以说明，Tph或Tfh不仅在疾病活动进程中起到了重要作用，而且，Tph和Tfh的比例可以作为临床上观察疾病进展的生物标志物，由于该比例属于细胞水平的指标，因此相比于分子水平的临床指标具有更好的提前性和滞后性，故该结果为临床上对疾病的诊断和治疗提供了重要的参考价值。
3、Tph与Tfh亚群分类鉴定
在表达CXCR3，CCR6两种趋化因子受体的Tph的比例在关节积液和外周血中并无显著差异性，这显示表达CXCR3和CCR6的Tph并无显著的从外周血中向炎症部位迁移的趋势。另一方面，胞内因子染色的结果显示，表达IFNγ，IL-4，IL-17等细胞因子的Tph其比例在外周血和关节积液中并无显著差异性，这可能说明在类风湿关节炎的炎症部位。
Tph并不依靠IFNγ，IL-4，IL-17等细胞因子发挥病理作用。但是值得注意的是，在关节积液中，这些细胞的分布情况仍然是值得进一步研究的，在健康人或非自身免疫性关节炎患者的关节中，免疫细胞的数量较为稀少，类风湿关节炎患者的炎症部位中，多种T细胞亚群大量存在，这些细胞亚群的分化路径值得进一步的探索。
结语：类风湿关节炎作为一种慢性的，具有多种严重并发症的自身免疫性疾病，长期以来缺乏长期有效的治疗手段，因此对于该类疾病的研究是重要且迫切的。目前Tph的发现对于类风湿关节炎的诊断和治疗具有重要意义，对于更多的自身免疫性外周组织炎症性疾病也都具有重要的研究意义。