年，全球第一个RIPK1抑制剂获批进入临床（GSK的GSK）。年，中国第一个RIPK1抑制剂获批进入临床（维泰瑞隆的SIR1-）。RIPK1靶点出现过两次重磅交易，分别是年Denali和赛诺菲的交易（总额11.25亿美元，首付款1.25亿美元），以及年Rigel和礼来的交易（总额9.6亿美元，首付款1.25亿美元），交易时药品均处于临床1期。
1.入局公司介绍
2.RIPK1靶点简介
3.RIPK1抑制剂全球在研管线
4.结语
1入局公司介绍
共有7家公司的RIPK1抑制剂进入临床阶段。GSK、赛诺菲和礼来就不多做介绍了。其余4家分别是Denali、Rigel、维泰瑞隆和劲方医药。
Denali(NASDAQ:DNLI)
DenaliTherapeutics于年在特拉华注册成立，由三位前基因泰克公司的高管成立。他们的目标是发现和开发治疗方法来打败退化问题，比如阿尔茨海默病，帕金森病疾病，肌萎缩性侧索硬化症，以及其他神经退化性疾病。
Denali于年12月在纳斯达克上市，目前市值64亿美元。Denali近1年股价涨幅为49.44%。年11月1日，Denali发布与赛诺菲协议当天，公司股价上涨12.85%，市值增加1.75亿美元。除了赛诺菲，Denali还与渤健、武田、罗氏展开多方合作。
Rigel(NASDAQ:RIGL)
RigelPharmaceuticals于年6月14日成立于特拉华州。公司从事治疗炎症、自身免疫疾病和肌肉神经支配障碍的新型、微小分子药物的研发与研制。
Rigel于年1月在纳斯达克上市，目前市值6.65亿美元。Rigel近1年股价涨幅为71.37%。Rigel是Jefferies给出的年生物医药行业的潜在并购标的。
维泰瑞隆
维泰瑞隆于年成立，由王晓东博士（百济神州创始人）和张志远博士创立，针对包括凋亡、坏死等在内的多种细胞死亡领域的重大发现研发抑制剂。目前RIPK1抑制剂项目（SIR1）是维泰瑞隆在研管线中进展最快的一个产品。年9月，维泰瑞隆完成1亿美元的A轮融资，由斯道资本、F-PrimeCapital、杏泽资本和ARCHVenturePartners（美国美国生命健康领域最大的风投公司之一）投资。
劲方医药
劲方医药科技（上海）有限公司是一家致力于“全球新”药物开发的创业公司，于年在上海成立，由吕强博士和兰炯博士创建。吕强博士曾在药明康德、扬子江药业集团、誉衡药业、基石药业等制药企业担任高管。兰炯博士加入劲方医药前，曾先后出任扬子江药业、上海海雁医药科技有限公司副总经理、总经理。
年劲方医药完成1.2亿人民币A轮融资，由汇桥资本领投，国药资本、石药集团跟投。年劲方医药完成4亿人民币B轮融资，鼎晖投资和深创投领投，中南创投、磐霖资本、国药资本、清池资本和弘晖资本跟投。年1月劲方医药完成数亿元人民币的B+轮融资，由北极光创投领投，惠每资本、领道资本、善金资本、鼎晖投资和磐霖资本等跟投。
2RIPK1靶点简介
RIPK1的激酶活性在多种有害炎症细胞死亡机制（由TNF-α激活TNFR1后介导）中发挥核心作用。抗TNF-α药物已在治疗人类外周炎性疾病如类风湿性关节炎、结肠炎和银屑病等方面取得重大临床成功。然而，由于TNFR2介导神经再生，抗TNF策略对中枢神经系统（CNS）疾病的治疗是不安全的。RIPK1抑制剂提供了在不影响TNFR2的情况下安全地改善CNS中有害TNF反应的可能性。因此，RIPK1抑制剂既可能成为替代TNF抗体的小分子药物，还可能弥补TNF抗体的不足，正在成为制药行业的重要药物靶点。
图1RIPK1靶点的作用机制（来源：PNAS，）
蛋白激酶可以采用两种构象：一种是活性的DFG-in构象，另一种是非活性的DFG-out构象。RIPK1激酶抑制剂具有I，II和III型激酶结合模式。I型激酶抑制剂占据ATP结合位点并靶向DFG-in构象。II型激酶抑制剂通过与铰链区相互作用靶向ATP结合口袋来结合DFG-out构象。III型变构激酶抑制剂通过结合激酶结构域的疏水口袋靶向DFG-out构象。
图2RIPK1激酶抑制剂结合模式（来源：TrendsinPharmacologicalSciences，）
进入临床阶段的特异性RIPK1抑制剂中，已披露结构信息的都是III型激酶结合模式。目前尚未有特异性II型RIPK1抑制剂进入临床，且尚未开发出特异性I型RIPK1抑制剂。三种RIPK1抑制剂的疗效和安全性区别尚不清楚。
III型RIPK1抑制剂在不同物种中的RIP1FP效力不一样，这一特点在II型RIPK1抑制剂中没有观察到。因此在临床前实验中，若要评估III型RIPK1抑制剂的RIP1FP效力，以猴子作为实验动物较为合理。
图3III型RIPK1抑制剂的物种选择性（来源：JournalofMedicinalChemistry，）
RIPK1抑制剂还可分为脑渗透性和非脑渗透性两类。治疗CNS疾病的RIPK1抑制剂为脑渗透性。这类抑制剂通常具有较低的分子量和TPSA。不过研究表明，当logP3且tPSA时，药物体内*性增加6倍。对于logP、MW和PKA高的药物，其脱靶*性通常也更高（来源：frontiersinbigdata，）。如何获得合理的理化性质组合，是RIPK1抑制剂研发的一大挑战。
3RIPK1抑制剂全球在研管线
RIPK1抑制剂在自免、肿瘤、感染和神经系统疾病上均有所探索，其中自免领域进展最快。
图4RIPK1靶点全球在研管线（来源：NatureReviews，clinicaltrials，丰硕创投整理）
在自免领域，Denali/赛诺菲的DNL治疗皮肤型红斑狼疮（CLE）已进入2期临床；GSK的GSK-治疗银屑病处于1期临床；劲方医药的GFH-正在健康志愿者中的进行1期研究，也是该领域的候选药物。以上药物尚未披露相关临床数据。
在实体瘤领域，RIPK1抑制剂的临床研究较少，进展也不太顺利。临床前研究表明，GNE在不同的胰腺癌模型中对肿瘤的存活率或生长没有影响；GSK-治疗胰腺导管腺癌（PDAC）的2期临床试验宣布终止，官方原因是管线调整。RIPK1靶向治疗肿瘤的潜力值得怀疑。
在感染领域，Denali/赛诺菲的DNL-治疗重症COVID-19的1期试验已完成，维泰瑞隆的SIR1-治疗重症COVID-19的1期试验正在进行中。这两个药物均没有披露临床数据。
在神经系统疾病领域，DNL由于发现超过30%的受试者出现肝*性而终止研发；DNL由于在食蟹猴的长*性试验中发现脱靶*性，且新证据表明可能需要更高水平的靶点抑制率而终止研发；DNL正在健康志愿者中的进行1期研究，将于年下半年获得相关数据，是神经系统适应症如肌萎缩侧索硬化（ALS）、多发性硬化症（MS）和阿尔茨海默病（AD）的候选药物；R已完成1期，也是神经系统适应症的候选药物。
在炎症领域，劲方医药的GFH-和维泰瑞隆的SIR1-均在1期。
结语
目前在研RIPK1抑制剂的临床试验仍处于早期阶段，没有临床数据可以比较。吸取终止的RIPK1抑制剂管线的经验，在活体内跟踪RIPK1的实时激活或坏死生物标志物，开发高特异性、高效、安全的RIPK1小分子抑制剂是未来临床发展面临的关键挑战。
近期看点：脑渗透性RIPK1抑制剂的安全性
DNL将在今年下半年获得安全性数据，关乎脑渗透性RIPK1抑制剂能否在CNS领域更进一步。
长期看点：RIPK1抑制剂披露更高的安全性和疗效
DNL（已终止研究）治疗AD和ALS患者的1期试验结果表明，血液中的pRIPK1中位抑制率达到80%。若后续RIPK1抑制剂获得更加不错的安全性和疗效数据，必将在生物医药领域引起新的轰动。
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