导语：类风湿关节炎是一种病因未明的全身性自身免疫病，以滑膜组织增生炎症、滑膜血管翳形成为特征，发病后不久即出现关节软骨破坏和骨侵蚀，致残率很高，严重危害人类健康及生活质量。血清学阴性类风湿关节炎是类风湿关节炎的一种血清学分型，主要特点是血清中类风湿因子和抗环瓜氨酸肽抗体滴度不升高。
01类风湿关节炎的病因研究尚不完全明确，性激素的紊乱容易引发疾病
1、病因与发病机制
当前对于类风湿关节炎的病因研究尚不完全明确，但多数学者都认为类风湿关节炎是一种由遗传、性激素紊乱及环境等多因素所致的疾病。既往研究认为遗传因素约占白种人人群类风湿关节炎风险的60％，而最近的研究表明，遗传因素对血清阴性类风湿关节炎的发病风险可能要低得多。
类风湿关节炎的遗传危险因素位于主要组织相容性复合体区域，目前全基因组关联研究已经确定了大约个类风湿关节炎相关基因位点，其中HLA-DRB1是类风湿关节炎患者相关性最高的易感基因，特别是HLA-DRB1*01和HLA-DRB1*04遗传位点。
无论血清学状态如何，HLA-DRB1、PTPN22、BLK、ANKRD55和IL6ST基因位点都与类风湿关节炎相关，而AFF3、CD28和TNFAIP3仅在血清阳性类风湿关节炎中发现，PRL和NFIA仅在血清阴性类风湿关节炎中发现。
有研究证明，EXOSC1（编码一种参与RNA降解的蛋白质）的DNA甲基化在患病双胞胎和未患病双胞胎之间有所不同。这说明表观遗传学，包括DNA甲基化和组蛋白乙酰化，在类风湿关节炎的发病中也发挥重要作用。
类风湿关节炎在女性中的发病率约为男性的三倍到四倍，这可能是由于雌激素对免疫系统的刺激作用造成的，而性激素紊乱在类风湿关节炎发生发展中的作用仍然存在争议。目前研究所提出的类风湿关节炎相关环境风险因素包括吸烟、粉尘暴露、感染、长期营养不良、精神压力大、饮酒、疲劳、微生物变化以及肥胖等。
与非吸烟者相比，有吸烟史的人群患类风湿关节炎的风险增加了一倍，血清中的抗CCP抗体水平也更高，这可能是因为表观遗传修饰的作用，因为吸烟与某些DNA区域的低甲基化显著相关，而抗风湿病药物治疗则可以导致相同区域的高甲基化。
有研究认为吸烟被认为是血清学阳性类风湿关节炎的主要环境决定因素，但它对血清学阴性类风湿关节炎的发病几乎没有影响。在马来西亚的一项研究中暴露于纺织粉尘也被认为与类风湿关节炎的发病显著相关，这种关联在血清学阴性与阳性类风湿关节炎之间没有区别。
滑膜在人体内起着产生润滑剂和为缺乏血液供应的软骨提供营养的作用。健康的滑膜是一种相当精妙的结构，内膜由滑膜细胞和前滑膜细胞组成，亚层由成纤维细胞、脂肪细胞、血管和散在的免疫细胞组成。
类风湿关节炎患者滑膜组织中聚集有自身反应性T细胞和B细胞。T细胞对自身抗原具有免疫耐受性，但当免疫系统紊乱时，自身反应性T细胞被激活，它们诱导B细胞产生自身抗体，这些自身抗体与抗原形成免疫复合物并沉积在组织中，激活补体，导致组织损伤（III型过敏反应）。
2、临床特点
类风湿关节炎与其他类型关节炎的不同之处在于它的高破坏性，它会导致软骨的炎性退化以及关节和关节周围骨骼的破坏，受影响的关节可有红肿热痛、功能障碍等炎症表现，通常还会伴有晨僵和压痛。一般来说，类风湿关节炎患者的受累关节通常是对称的。
随着关节破坏的进展，还可导致不同程度的畸形，如手指关节的纽扣花畸形和天鹅颈畸形，以及寰枢椎半脱位等。类风湿关节炎作为一种全身性疾病并不只影响关节，还可累及眼、肺脏、心脏等其他器官，出现关节外表现。
有研究认为血清学阴性与阳性类风湿关节炎患者在类风湿结节、神经系统损伤、肺间质病变、干燥综合征、骨质疏松、系统性红斑狼疮和高血压等合并症的发生率之间无明显差异。血清学阴性类风湿关节炎患者血红蛋白水平更低、血小板水平更高，碱性磷酸酶水平更低，提示血清学阴性类风湿关节炎患者更易并发贫血及骨质疏松。
02了解疾病活动度、治疗与预后，通过具体的测量指标来反映病情程度
类风湿关节炎不同于糖尿病、高血压等疾病，可以通过具体的测量指标来反映病情的严重程度，因其发病机制复杂，很难找到可靠的生物标志物来监测疾病活动度，所以临床上常用简化的疾病活动指数、临床疾病活动性指数、28个关节评估的疾病活动性评分等指标对类风湿关节炎患者进行综合的疾病活动度的评估。
但因受多种主观因素影响，其特异性及敏感性不高。类风湿关节炎患者的抗CCP抗体浓度随治疗有效而降低，提示抗CCP抗体不仅能反应疾病活动度，同时还可以作为考察药物疗效的动态监测指标。SDAI及CDAI虽然步骤简单，方便记忆，但信度、效度及响应度均不如DAS28。
近年来肌骨超声半定量法对类风湿关节炎的早期诊断、疾病活动度评估及预后的作用在世界范围内引起