一、国际二尖瓣生物瓣毁损的介入瓣中瓣技术进展
按照新年美国和欧洲心脏瓣膜病指南标准，目前年龄在50岁以上进行瓣膜置换手术时选择生物瓣都是合理的[1]。随着医疗技术的发展和人们对生活质量要求的提高，西方国家的年轻患者现在也更倾向于选择生物瓣而不是机械瓣[2]，中国的医师和患者选择趋势也是生物瓣的比例越来越高。全国瓣膜置换手术中生物瓣比例已经上升到20-30%，个别单位达到70%。所有生物瓣都有耐久性问题，平均10-20年内会出现衰败[3]，就需要二次开胸手术。生物瓣毁损的患者年龄通常比较大，体质较为虚弱，特别是再次瓣膜手术操作复杂，粘连严重，一般都会心脏停跳时间和体外循环时间明显延长，研究均显示生物瓣的再次换瓣手术治疗的死亡率和并发症率都远远高于第一次的瓣膜置换手术，死亡率仍然可达5-23%[4]。介入瓣中瓣由于更高的安全性成为这些患者治疗新手段。
年经导管主动脉瓣植入（TAVI）技术取得划时代的图片，开启了瓣膜病的介入治疗新篇章。目前全世界已经完成超过50万例TAVI手术，在美国、德国等发达国家，TAVI手术已经超过常规开胸主动脉瓣置换手术量。在此基础上学者们又研究生物瓣毁损后的瓣膜也可以进行支架瓣膜治疗，被称为瓣中瓣技术（ValveinValve）。主动脉瓣生物瓣毁损的瓣中瓣植入相对容易，可以通过股动脉途径或者心尖途径进行，操作流程与常规TAVI类似，甚至技术细节更简单安全。年德国Grube教授团队PeterWenaweser医生报道了第一例经导管主动脉瓣利用CoreValve瓣膜完成介入瓣中瓣手术并取得成功[5]。但是二尖瓣生物瓣由于定位更复杂，周围冠脉、腱索、主动脉瓣、左心耳等解剖更复杂，因此难度比主动脉瓣瓣中瓣更大。年加拿大CheungA等首次报道经导管瓣中瓣技术成功用于二尖瓣的生物瓣毁损治疗[6]。年美国ElmariahS等首次报道二尖瓣瓣中瓣技术[7]，年日本TadaN等也报道进行二尖瓣瓣中瓣技术[8]。在这些研究中通常都应用爱德华Sapien瓣膜来完成二尖瓣毁损生物瓣的瓣中瓣技术[9]。年美国FDA正式批准爱德华Sapien3介入瓣膜应用于主动脉瓣和二尖瓣生物瓣毁损的介入瓣中瓣治疗。
二、二尖瓣生物瓣毁损的介入瓣中瓣技术的风险和难度
二尖瓣瓣中瓣手术最初是通过心尖入路实施的，近年经股静脉穿房间隔入路的尝试也逐渐增多。但目前看来经心尖入路可能仍然是最合适的，因为该路径距离短，易操作，定位准确，且具有良好的同轴性，大大降低了瓣膜移位的风险[10]。经股静脉穿房间隔入路具有创伤更小，能够在局麻下手术的优点。但缺点是由于造成了房间隔缺损，有16.5%的患者需要行房间隔缺损封堵[11]，且瓣膜植入操作困难，同轴性不好，容易发生瓣膜移位甚至脱落。Frerker等报道经心尖入路和经股静脉穿房间隔入路两者出血并发症（p=0.35）和血管并发症（p=0.13）未见明显差异，但是经心尖入路的患者具有较高的生存率（p=0.）[12]。
了解衰败外科生物瓣的实际尺寸参数对支架瓣膜型号选择是尤为重要。另外，标签上的瓣膜内径实际是没有剔除瓣叶厚度的，所以大多数外科生物瓣其真实的瓣膜内径小于标签内径[13]。此外，衰败的生物瓣瓣叶可能有钙化或血管翳的影响，造成真实瓣膜内径进一步减小。因此在瓣中瓣手术前必须准确测量外科生物瓣的真实尺寸，采用CT进行三维重建外科生物瓣非常重要，而不是仅仅通过标签尺寸来作为依据。
在瓣中瓣手术中必须植入合适大小的支架瓣膜，如果尺寸过小会导致瓣膜移位或引起明显瓣周漏，而尺寸过大又会使得瓣叶变形，影响其功能及耐久度[14]。目前主要采用相对较大瓣膜的原则来确定支架瓣膜的尺寸[15，16]，具体原则根据支架瓣膜和生物瓣的特点有所不同[17，18]。为了锚定支架瓣膜和防止瓣周漏，目前推荐支架瓣膜应比生物瓣或成形环内径大10%[19，20]。
术中球囊预扩张是存在争议的，因为衰败的生物瓣可能钙化且通常较脆弱，球囊预扩张可能会增加急性主动脉瓣返流、栓塞和脑卒中的风险，需要权衡利弊。目前认为在生物瓣重度钙化狭窄的情况下，可以适当使用较小球囊进行预扩张。在生物瓣以返流病变为主的情况下，一般不建议预扩张。在外科生物瓣透视不显影的情况下，可使用球囊预扩张或心室造影来定位“新瓣环”，便于支架瓣膜的顺利植入[21]。
加拿大温哥华StPaul’s医院YeJ等总结了年至年回顾性31例二尖瓣生物瓣损毁的瓣中瓣技术，手术成功率高达98.6%。且远期随访结果令人满意，在术后1年随访中患者生存率高达88.7%。在接受二尖瓣瓣中瓣治疗后2年，所有患者的纽约心功能分级均为I-II级[22]。而在随后公布的其他几项小样本量研究结果中也显示，瓣中瓣用于二尖瓣生物瓣损毁的患者安全、有效[23-26]。其30天死亡率为0-17.6%，远期死亡率也在25%上下。而随着术者经验的增加及器械的改善，在年以后陆续公布的临床研究结果中显示，接受二尖瓣瓣中瓣治疗的患者的术后30天死亡率均降低至10%以下[27-30]，且在多项研究中术后30天内无死亡。
在TMVR多中心注册研究[31]中纳入了接受二尖瓣瓣中瓣治疗的患者例，平均STS评分为9.2±7.2%，纽约心功能分级IV级占32.3%，左室射血分数（LVEF）53.3±11.5%，既往有心肌梗死者为12.1%。所有患者中有59.9%的患者经心尖入路完成手术，其次有38.8%的患者经间隔入路完成手术，其中93.8%的患者使用Sapien瓣膜，其余患者使用的瓣膜包括Melody、Lotus和DirectFlow瓣膜。手术即刻成功率达到94.4%，导致手术失败的原因包括瓣膜移位需要进行开胸手术、需要第二个瓣膜植入、左室流出道梗阻，术后30天结果显示，患者全因死亡率仅为6.2%，卒中和致命性出血的发生率皆为2.3%，血管并发症的发生率仅为1.6%。而术后一年的全因死亡率也仅为14%。同时，研究还指出，随着术者经验的积累，死亡率和并发症的发生率均有所减低。术后接受抗凝治疗的患者较单纯抗血小板药治疗术后1年发生血栓事件的几率明显减低（(6.6%vs.1.6%;P=0.)。
在HisatoTakagi的mata分析结果显示[32]，既往关于二尖瓣瓣中瓣的研究多为小规模临床研究，手术例数多在30次以下，患者30天死亡率为5.4%，中期死亡率（6个月-5年）为13.7%，显著低于术前预测值。由此可见，二尖瓣介入瓣中瓣技术在二尖瓣瓣生物瓣损毁患者中治疗效果较好，可降低围手术期死亡率，左室流出道梗阻或瓣膜移位等严重并发症发生率较低。远期死亡率较低。且随着术者经验的积累，死亡率和并发症的发生率可进一步减低。且目前可使用瓣中瓣的外科生物瓣膜较多，目前主要应用于EdwardsPerimount、MedtronicHancock、MedtronicMosaic、StJudeMedicalEpic等瓣膜。
三、中国二尖瓣生物瓣毁损的介入瓣中瓣技术现状
TAVI技术目前已经在中国方兴未艾，尽管在超过一百家医疗中心开展，但是成熟开展的中心仍然仅为十余家，仅有启明公司Venous瓣膜、微创公司VitaFlow瓣膜和杰成公司JValve瓣膜在国内上市。使用这三种介入瓣膜均可以进行经导管主动脉瓣的瓣中瓣手术，医院的初步结果证明效果良好。JValve系统因为其操作简便，定位键协助瓣膜定位和固定，对于主动脉瓣返流和无钙化疾病具有很大优势[33]。加拿大JianYe等在国际上首次报道使用JValve系统在主动脉瓣生物瓣毁损进行的瓣中瓣技术效果良好[34]。
但是，中国心脏瓣膜病中由于中国风湿性二尖瓣疾病的高发病率，因此二尖瓣置换手术在在所有瓣膜置换手术中占有近70%的比例，其手术量远远超过主动脉瓣置换、三尖瓣置换等其他瓣膜的置换手术。由于国内没有国际上常规使用的Sapien瓣膜，因此在二尖瓣瓣中瓣技术领域一直处于空白领域。在前期经心尖JValve治疗高危主动脉瓣疾病的成熟经验基础上，笔者团队创新性使用JValve系统经过术中技术改进，利用该支架瓣膜软性定位键的特性，反向安装反向释放，有效经过前期反复尝试，在国际上首次成功完成经心尖途径二尖瓣毁损生物瓣的微创JValve瓣中瓣技术。
二尖瓣瓣中瓣技术较大风险之一是支架瓣膜的移位，由于左心室压力远高于左心房压力，因此既往二尖瓣瓣中瓣均有Sapien等支架瓣膜定位后向左心房侧移位的报道[35]。JValve系统短支架和左心室定位键经过二尖瓣生物瓣瓣角的交叉对合，可以起到预防支架瓣膜向左心房移位的作用，这一辅助特点是国际上Sapien瓣膜都不具有的特性。医院孟旭、张海波团队使用该手术技术完成20余例，平均二尖瓣跨瓣压都在3-10mmHg，无或极微量瓣周反流，无明显并发症，无死亡，达到了国际先进水平。整个手术核心环节仅仅十分钟[36]。
另外安贞团队还在国际上首次成功完成了更加复杂的一个穿刺点进双瓣膜置换（二尖瓣生物瓣毁损、主动脉瓣疾病）的经导管JValve微创手术，以及二尖瓣和主动脉瓣双生物瓣毁损的双瓣介入瓣中瓣手术，主动脉瓣环非顺应球囊打断结合二尖瓣生物瓣毁损的双瓣介入瓣中瓣手术，临床效果非常良好。在目前成功完成的平均年龄76岁，所有患者随访期间恢复顺利。不用常规开胸和体外循环对众多生物瓣置换术后的老年患者的创伤很小，这类技术已医院推广，取得了非常稳定的治疗效果。
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