照日格图
《NEJM医学前沿》顾问；NEJM编委（-）
编者按：周日刊登的照日格图专栏，主要围绕医学论文的写作和临床研究的设计、执行等话题，并穿插医学趣谈。
在上一篇文章（回顾性病例系列研究：选题、设计、实施和论文撰写（1））中，我们阅读医院心内科的年轻住院医师方医生，为开展一项回顾性病例系列研究并撰写研究论文而进行准备的情况，这些内容包括选题的思路和初步的文献检索，以及向科主任征求意见。他选定的题目是房性期前收缩的治疗和房颤的预防。方医生接下来要进行的工作主要是研究的设计和实施、数据分析以及论文稿件的书写。对于这项研究的设计，需要考虑因素比较多，不确定因素也比较多。回顾性研究的设计空间不大，只能在现有病例资料范围内考虑。至于房性期前收缩的治疗，因为从以前研究直至方医生选题设计时为止，一直是没有指南，方医生只能参考教科书、专家意见或共识[1]以及其他建议等考虑研究设计。对房性早搏的治疗，需要考虑以下几个方面：1）是否有基础疾病，如冠心病、心衰等，是否积极治疗基础疾病；2）是否存在明显诱因，如电解质紊乱、睡眠障碍、饮用浓茶或咖啡及吸烟等，尽可能快速、有效地消除这些因素；3）是否服用抗心律失常药物的使用。在方医生所处的医疗大环境，主要的抗心律失常药物有胺碘酮、普罗帕酮和β受体阻滞剂。那么方医师是如何考虑分组问题的呢？如果病历资料中有足够多（假如每种药物治疗的患者有20例以上，越多越好）的患者可以同时满足上面三种情况，那么就需要找到不用这些治疗措施的人群作为对照组。但是问题是，同时满足上述这三种状况的患者可能不太多。因此，上述三种情况中，哪一种最重要呢，显然有基础疾病是最重要的，只要具备这一条件，其他两种情况有一种便可以。基础疾病的入排标准是本研究应当选择的。经过慎重考虑和参阅文献，方医生列出了如下纳入和排除病例的标准。1）纳入标准：有房性早搏、多源性房性早搏者优先考虑纳入，房性早搏的次数在次/24小时以上，年龄在18～65岁之间，门诊或住院病例，有高血压性心脏病、冠心病、慢性瓣膜病，如风湿性心脏病二尖瓣狭窄和/或关闭不全、心衰（轻至中度，左心衰竭和/或右心衰竭）；一般情况尚好，非危重症病例。2）排除标准：甲亢、急性心肌炎、同时伴有室性期前收缩或室性心律失常者、已经发生房颤（含阵发性房颤）者、疑为药物或感染因子*素引起的房性早搏等。使用了已经证明对房性早搏有明确疗效中药制剂的患者需要排除。根据以上原则制定的纳入和排除标准从病历数据库中查询病例，方医生初步找到了余例患者。这些病例绝大多数都对基础疾病进行了适当治疗，但对早搏发生的诱因多数病例没有明确记录。有部分患者接受了针对房性早搏的药物治疗，另有一些患者并没有采取针对房性早搏的药物治疗，但因其他目的可能使用了β受体阻滞剂。在这种情况下，方医生认为病例基本满足研究条件，下一步要尽可能找到合适的对照组。从理论上讲，对照组的患者病情和许多其他方面都应与治疗组相似，但最大的不同应当是，对照组患者没有接受针对房性早搏的药物或其他类型的治疗。经过对病历资料的阅读和思考，未接受针对房性早搏治疗的已经筛查出为病例的三分之一，可以做为对照组。对于分组，是否可以将患者分成3个治疗组，即胺碘酮治疗组、普罗帕酮治疗组和β受体阻滞剂治疗组；二是对照组应当未用这三类药中的任何一种，但其他方面与用这些药物治疗的患者相同或相似。至于用药的目的，用药的方式，包括剂量、用药途径以及疗程等，都应当有一定要求，但因为是回顾性研究，要求不能太严格。对于前述三种药物，即胺碘酮、β受体阻滞剂或普罗帕酮，要制定一些合理的要求。用药目的即使不是针对房性早搏，只要是按照以下要求用药的患者，即可纳入。如果用药方式和情况出入太大，则不能说明问题。对于可用于治疗房性早搏的药物，方医生也适当查阅了文献[1]（尽管未查到指南）。对于用药方式，举例来说，这三种药物中的一种，剂量要在一般治疗剂量的最低限度以上。用药途径是口服。用药时长，至少在连续用药5天以上。用药期间如果有1天或1天以上未用药者，应当排除。具体要求如下：1）胺碘酮，0.2g片剂，每日剂量在0.1以上，每日用药至少1次，连续至少5天。如果患者有心源性休克、急性心肌梗死、心动过缓、2～3度房室传导阻滞，均应排除；2）β受体阻滞剂，以美托洛尔（倍他洛克）为例，每日剂量不应少于25mg,每日剂量最好分2次服用。有以下禁忌证的患者须排除：心源性休克、2～3度房室传导阻滞、病窦综合征等。β受体阻滞剂类药物中的其他制剂也可，特别是索他洛尔、阿替洛尔治疗者都可纳入。其用药情况与上述倍他洛克情况相似即可。3）普罗帕酮，以盐酸普罗帕酮（心律平）50mg片剂为例，每日剂量最低mg，分3次口服。用注射剂的，如果与口服制剂联用，连续用药满足要求，即用药5天以上，则可纳入研究。禁忌证：心动过缓、支气管痉挛、心源性休克、心力衰竭，以及前述排除标准。以上是对于使用抗心律失常药患者的基本要求。但方医生对分组问题尚未做出最终的决定：是否将接受上述三种药物治疗的患者，按照药物分成三个组，还是将接受这三种药物的患者合并为一个组，做为治疗组。这要取决于最终的病例数有多少。如果最低限度为接受每种药物的人数都超过了20例，那么可以考虑按药物分成三个组。如果每个组的例数都不足20例，那就应当合并为一个治疗组。需要说明的是，此处20例这一数字并非经过统计学计算得来的；具体到每个研究课题，还需要严格计算。这里还有其他问题需要考虑。例如，有的患者同时用了上述三种药物中的两种或三种，如何处理。对这种情况，应当根据例数和用药时长考虑。如果将用药治疗的患者合并为一个组，那么同时用两种或三种药物的患者都可以纳入到治疗组。但如果每种药物治疗的患者都分别建立治疗组，那么同时用两种或三种药物的患者暂时排除。对此，我们可以分析利弊。如果每种药物单独治疗的患者人数足够多（至少在20例以上），同时对照组（病情相似，但未接受上述三种药物中的任何一种或联合的治疗）的人数也在20例以上，那么我们有可能利用这种回顾性病例系列研究的方式，对于这三种药物的每一种的疗效和安全性都进行初步评价或比较。但是如果每种药物治疗的人数都太少（不足20例），那我们将无法对三种药物分别进行评价，而是将接受这三种药物的患者合并为一个组进行疗效和安全性的评价。当然，也可以有第三种可能：在同一项回顾性病例系列研究中，进行两项主要分析，一项是将患者分为治疗和对照两个组进行分析。另一项主要分析是将患者分为三个治疗组和一个对照组进行分析，但前提是，接受每种药物治疗的患者例数都在20例以上。方医生想知道，医院的病历资料数据库中，接受那三种药物单药治疗的患者究竟各有多少例，这是当时这项研究设计的关键。因此他加班加点，查阅和记录患者的病历资料。结果发现接受胺碘酮治疗的患者有至少有47例，接受β受体阻滞剂的患者至少有例，接受普罗帕酮的病例至少有31例，病情相似、都有基础疾病，但未接受上述三种药物治疗的患者有96例。根据这样的情况，进行上述的两项主要分析也是可以的。至此，方医生稍微松了一口气，但也考虑到后面的一些问题。例如，研究的主要结局和次要结局，都怎么敲定，这也是每位读者需要和方医生共同考虑的问题。（未完，待续）参考文献1.中国生物医学工程学会心律分会心律失常药物工作委员会.索他洛尔抗心律失常中国专家共识.中国循环杂志;34:-.版权信息本文由《NEJM医学前沿》编辑部负责编写。如需转载，请联系collaborationnejmqianyan.cn。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇