检验与临床思维案例
（感染性疾病检验与临床）
见影却无形，巧克力上显真凶！
——1例嗜沫凝聚杆菌感染心内膜炎的诊疗过程
刘爽1*日红2李士*1肖晓光1林琳1王楠1
1.大连医院检验科
2.大连医院心脏重症科
前言
感染性心内膜炎（infectiveendocarditis，IE）是由病原微生物引起的心内膜和/或心瓣膜的炎症性疾病，流行病学研究报道年发病率约有1.50～4.95例/10万人，并具有较高死亡率，高达14%～46%[1]。IE诊断主要以超声心动图、血培养、组织病理检查及临床症状和体征等为判断基础，IE的早期诊断对于患者的及时治疗及预后具有重要意义。本报道分享一例由嗜沫聚集杆菌感染引起的心内膜炎的诊疗过程。
案例经过
患者男，71岁，因胸闷、气短，伴心悸、乏力12天，无明显诱因发热5天，体温最高39℃，上述症状进行性加重1天，于年3月14医院就诊。查体：体温37.7℃，脉搏次/分，呼吸22次/分，血压/89mmHg，神志清楚，口唇发绀，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心率齐，可闻及收缩期喷射性杂音。腹软，无压痛，肝脾肋下未及，双下肢无水肿。血常规显示中性粒细胞百分比升高（82.3%）；CRP:81.45mg/L，PCT:3.05ng/mL,BNP:.70ng/L。心脏超声（图1）：LVEF59%,左室壁显著增厚，室间隔厚度15mm，左室流出道梗阻（重度），二尖瓣前后叶显著增厚，表面粗糙（不除外附着小赘生物可能），主动脉瓣钙化并中度关闭不全，三尖瓣轻中度关闭不全，双房大，轻中度肺动脉高压，左室舒张功能减低（Ⅱ级）。胸部CT排除呼吸系统感染，全腹CT未见明显异常。
入院诊断：1.急性感染性心内膜炎；二尖瓣关闭不全；主动脉瓣关闭不全；2.梗阻性肥厚型心肌病；3.心力衰竭，心功能Ⅲ级。收入心脏重症监护病房。
针对感染性心内膜炎，经验性给予万古霉素抗感染治疗，并监测万古霉素血药浓度。万古霉素应用之前，留取血培养。针对肥厚型心肌病，给予比索洛尔控制心率，改善心肌重构。根据患者目前情况给予各项对症支持治疗。万古霉素应用3天后，患者仍间歇发热，复查PCT1.77ng/ml,血常规中性粒细胞比例81.10%，未见明显下降。加用哌拉西林/他唑巴坦，加强抗感染力度。同时行冠脉CT以排除手术禁忌，待患者病情平稳后择期行手术治疗。夜间，患者再次出现高热，Tmax39.2℃,再次留取血培养，给予退热治疗。且出现右上腹压痛反跳痛，墨菲征阴性，需警惕菌血症继发肝脏迁徙性脓肿。临床微生物室报告阳性血培养涂片结果为：查到革兰氏阴性杆菌（图2）。抗感染方案更换为万古霉素+美罗培南，待病原学检查结果回报后调整治疗方案。如感染不能控制，需提早手术治疗。
入院第4天，转入心血管外科，继续抗感染治疗，完善检查，近期手术。入院第5天，再次出现高热，Tmax39.6℃。入院第6天，多次血培养结果回报为：嗜沫聚集杆菌，无药敏结果。经重症医学科、药剂科和临床微生物室多学科会诊，并参考文献报道，停用之前抗菌药物，改用头孢曲松+左氧氟沙星，患者体温趋于平稳，偶有发热，Tmax37.8℃。入院第11天，患者于全麻体外循环下行二尖瓣替换、三尖瓣替换、左室流出道狭窄矫治术，术后延续头孢曲松、左氧氟沙星抗感染治疗。入院第12天，患者撤机拔管，无明显胸闷、气短，T36.6℃,HR80次/分，R20次/分，Bp/63mmHg,SPO%。心率齐，心脏各瓣膜区未及明显病理杂音，腹软，无压痛反跳痛。延续头孢曲松、左氧氟沙星抗感染治疗方案，患者病情平稳，术后恢复良好，多次复查血培养阴性。患者于4月10日出院，并嘱继续头孢曲松抗感染治疗（至少2周）。
图1心脏超声
图2嗜沫凝聚杆菌（纯培养，革兰氏染色）
图3嗜沫凝聚杆菌培养48小时（巧克力平板）
案例分析
1.患者诊断为感染性心内膜炎后的经验用药与精准用药。
患者入院时实验室检查显示中性粒细胞比例升高，CRP,PCT值较高，结合心脏超声等结果及患者症状体征，诊断为急性感染性心内膜炎。尽管病原学尚不明确，但抗感染治疗应尽早开始。考虑到引起IE的病原菌通常以革兰氏阳性球菌多见，经验性给予万古霉素抗感染治疗，并监测万古霉素血药浓度。万古霉素应用3天后，患者仍间歇发热，感染相关指标未明显改善。考虑到尚有革兰氏阴性杆菌引起IE的可能，加用哌拉西林/他唑巴坦加强抗感染力度。夜间患者再次出现高热，且出现右上腹压痛反跳痛，需警惕菌血症继发肝脏迁徙性脓肿，临床微生物室报告阳性血培养涂片结果为：查到革兰氏阴性杆菌，抗感染方案更换为万古霉素+美罗培南，但患者仍有间断发热，Tmax39.6℃。入院第六天，多次血培养结果回报均为嗜沫凝聚杆菌，因此可以明确引起患者IE的病原菌应为嗜沫凝聚杆菌，接下来的抗感染方案应针对该菌进行精准治疗。
由于该菌为少见苛养菌，不能进行常规药敏试验。经重症医学科、药剂科和临床微生物室多学科会诊，并参考文献报道，该菌通常对三代头孢和喹诺酮类具有较高敏感性，故停用之前抗菌药物，改用头孢曲松+左氧氟沙星。患者总体体温正常，偶有发热。入院第11天于全麻体外循环下行二尖瓣替换、三尖瓣替换、左室流出道狭窄矫治术，术后延续头孢曲松、左氧氟沙星抗感染治疗。患者术后恢复良好，多次复查血培养均阴性，入院27天后出院，并嘱继续头孢曲松抗感染治疗（至少2周）。
2.我的“心”在等待，患者血培养结果为何姗姗而来？
患者以急性感染性心内膜炎入院，在万古霉素应用之前采集3份血培养，至3月20日3份血培养回报均为嗜沫凝聚杆菌，且无正式药敏结果。临床医生拿到报告后，略显“迷茫”，对于姗姗而来的“嗜沫凝聚杆菌”，不甚了解，另外没有药敏结果该如何抗感染治疗？这时，临床医生与微生物室间的沟通交流就显得尤为重要。
首先，微生物室向临床医生解释了血培养结果为何姗姗而来？这是因为嗜沫凝聚杆菌属于HACEK菌群，为苛养菌，生长缓慢，3份血培养的阳性报警时间在29.20-38.39小时之间，阳性血培养进行革兰氏染色后，查到革兰氏阴性杆菌，常规转种于血平板和中国蓝平板进行培养24小时后，发现血平板无细菌生长，考虑到可能是苛养菌，将血培养瓶再次转种至巧克力平板，放置5%CO2培养箱进行培养，2天后发现灰白色小菌落生长（图3）,经MALDI-TOFMS和16SrRNA基因测序分析均为嗜沫凝聚杆菌。
其次，微生物室解释嗜沫凝聚杆菌属于少见苛养菌，生长缓慢，营养要求高，不能进行常规药敏试验，CLSI-M45推荐的药敏试验方法为微量肉汤稀释法，培养基为补充2.5-5%裂解马血的阳离子调节M-H肉汤；或HTM肉汤。因此对该菌进行药敏试验的难度比较大。
再次，尽管微生物室不能进行CLSI-M45推荐的药敏试验方法，但对首要考虑药物可以提供K-B纸片法结果（抑菌圈直径）供临床参考，包括头孢曲松、氨苄西林、阿莫西林/克拉维酸、美罗培南、复方新诺明、喹诺酮类等。根据文献报道，嗜沫凝聚杆菌对于头孢曲松、喹诺酮类敏感性较好，采用此类药物治疗有效[4,5]；另外K-B纸片法也提示头孢曲松、环丙沙星的抑菌圈直径最大，分别为30mm和31mm，而美罗培南抑菌圈直径为20mm。经重症医学科、药剂科和临床微生物室多学科会诊后，抗感染方案更改为头孢曲松+左氧氟沙星。
知识拓展
1.感染性心内膜炎常见病原菌有哪些？
引起感染性心内膜炎的病原菌多见于革兰氏阳性球菌，包括链球菌（颗粒链球菌属、乏养球菌属、口腔链球菌、牛链球菌、肺炎链球菌、β-溶血性链球菌等），金*色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌，肠球菌[2]。另外，一部分感染性心内膜炎也可由革兰氏阴性杆菌如HACEK相关菌种（嗜血杆菌属、凝聚杆菌属、心杆菌属、侵蚀艾肯菌，金杆菌），布鲁氏菌等引起。真菌引起的感染性心内膜炎以念珠菌和曲霉菌占主导[2]。人工瓣膜心内膜炎（prostheticvalveendocarditis，PVE）患者金*色葡萄球菌和真菌感染较自身瓣膜心内膜炎（nativevalveendocarditis，NVE）常见，而链球菌感染较NVE少见。葡萄球菌、真菌、革兰阴性杆菌是早期PVE的主要致病菌；而晚期PVE的致病菌与NVE相似，更可能由于社区获得性感染，最常见的是葡萄球菌、口腔链球菌、牛链球菌、肠球菌。葡萄球菌和肠球菌是经导管人工瓣膜植入性心内膜炎最常见的病原菌[3]。
2.血培养在IE诊断及治疗中的重要作用。
血培养是IE确诊的主要方法之一，且阳性培养和药敏结果可为抗感染治疗提供依据。血培养标本应在抗菌药物治疗开始前采集。对于可疑细菌性心内膜炎，应在1-2小时内采集3份血培养，如果24小时后阴性，应再采集2份血培养。采血部位为双侧外周静脉，每侧采血20mL（需氧和厌氧各1瓶），注意严格无菌操作，以防污染。对于手术患者，术中血培养、切除的瓣膜培养对病原诊断、抗菌药物选择及使用疗程具有重要意义。不过，血培养大多需48h以上才能鉴定病原菌，对于部分苛养菌所需时间可能会更长。近年来，应用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱法（MALDI-TOFMS）对血培养阳性培养物直接进行检测，可大大缩短病原菌的鉴定时间，并具有一定的正确率。但此项技术大多尚处于科研当中，还未进行广泛的临床应用。
3.感染性心内膜炎的总体治疗原则
手术治疗仍是满足手术指征患者的首选；手术治疗的主要目标是对感染组织的完整清除和对心脏结构的解剖重建。IE患者进行早期手术的原因是避免严重感染导致心力衰竭进展和不可逆结构损害，以及预防全身栓塞[1]。
内科抗菌治疗应遵循首选杀菌剂、足量、保证血药浓度和治疗疗程等原则。对于耐药菌，应根据药敏结果调整抗菌药物、延长治疗时间（6周）、联合用药[1]。
案例总结
急性感染性心内膜炎患者，为明确病原体，需尽快采集血培养，尽早给予经验性抗感染治疗，然后根据血培养结果及药敏结果更改治疗方案。本案例患者经验性给予万古霉素甚至加用美罗培南后，病情仍未明显改善。待血培养结果回报为嗜沫聚集杆菌后，经多学科会诊改用头孢曲松+左氧氟沙星的抗感染方案后，患者体温基本平稳。另外，手术治疗对于感染组织尤其是赘生物的清除，及心脏的解剖重建至关重要，本案患者术后恢复良好，多次复查血培养阴性，但为了保证抗感染疗程，出院后继续给予抗感染治疗。
专家点评
本案例感染性心内膜炎由嗜沫聚集杆菌感染引起，该菌为少见苛养菌，属于HACEK菌群，此类细菌多为人类口腔正常菌群，HACEK菌群感染所引起的心内膜炎约占NVE的3%左右[4,5]，虽然少见，但可能非常严重，但如果能及早发现该病原体并进行适当治疗，其结果通常是成功的。因此，在诊治过程中，需要临床医生，临床药师，微生物室人员多学科合作，积极沟通，凝心聚力，共克感染难关！
参考文献：
1.马小*，杨文杰.感染性心内膜炎的抗感染治疗与进展.中国感染与化疗杂志.，17(6):-.
2.梁峰，沈珠*，方全，胡大一.年欧洲心脏病学会关于感染性心内膜炎指南的解读.中华临床医师杂志(电子版)，，11(6):-.
3.梁峰，胡大一，沈珠*，方全.年欧洲心脏病学会关于特殊临床背景感染性心内膜炎治疗指南的解读.中华临床医师杂志(电子版)，，11(5):-.
4.WassefN,RizkallaE,ShaukatN,SlukaM.HACEK-inducedendocarditis.BMJCaseRep.May15;:bcr.doi:10./bcr--.PMID:.
5.ShararaSL,TayyarR,KanafaniZA,KanjSS.HACEKendocarditis:areview.ExpertRevAntiInfectTher.Jun;14(6):-.doi:10./14210...PMID:.
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