本文引用格式：张璐,石芳鑫.妊娠合并马方综合征的诊治进展[J].中华围产医学杂志,,24(3):-.DOI:10./cma.j.cn--
张璐 石芳鑫大连医院妇产科
妊娠合并马方综合征增加不良妊娠结局风险，其最严重的并发症是主动脉夹层，危及母胎安全。现综述近年来国内外妊娠合并马方综合征的诊治进展，以期提高认识，加强孕前咨询和产前诊断，从而有助于早期识别和早期诊断，及时提供孕前咨询和围产期多学科规范化管理，改善母儿预后。 妊娠并发症；马方综合征；早期诊断；病人医护管理
马方综合征（Marfansyndrome,MFS）是一种常染色体显性遗传性结缔组织病，由编码原纤维蛋白-1（fibrillin-1,FBN1）的FBN1基因突变引起。MFS常导致多器官系统受累，临床表现多样，但也有较为典型的临床特征。MFS属于罕见病，但我国人口基数庞大，近年来有较多研究报道了妊娠合并MFS病例，多是孕期出现极为凶险的并发症后被首次诊断，导致母儿不良结局。现综述近年来妊娠合并MFS的诊治进展，以提高对MFS的认识，从而加强早期诊断、孕前咨询和围产期多学科规范化管理。
一、MFS的病因、临床特点和诊断
MFS常导致多器官系统受累，主要是心血管系统、眼部和骨骼系统。80%的患者出现心血管系统受累的表现，如主动脉扩张、主动脉瓣关闭不全、二尖瓣和三尖瓣脱垂。目前认为MFS是由FBN1基因突变引起的，FBN1基因位于染色体15q21.1，编码FBN1，包含66个外显子。FBN1是构成细胞外基质的一种糖蛋白，主要参与构成结缔组织微纤维，并对维持其稳定性起重要作用。目前报道的与MFS相关的FBN1基因突变达多种，且突变谱仍在不断扩展。
MFS的诊断最初是根据年的根特标准，国际专家组基于MFS临床表现的多样性且为了提高临床诊断的实用性，于年进行了根特标准的二次修订，发布了根特修订诊断标准（表1）。修订标准更加重视心血管系统的表现，以主动脉根部瘤和晶状体异位作为主要临床特征，在没有家族史的情况下，这两种表现同时存在即可以明确诊断MFS。同时，系统性评分（表2）≥7分也作为一项评判标准。系统性评分总分为20分，编号（1）~（8）称为“骨骼评分”，编号（9）~（12）称为“非骨骼评分”。骨骼评分中包括手腕征、拇指征、身体比例的改变及面部特征等，其中手腕征是指一手握住对侧手腕时拇指与第五指末端指骨重叠，拇指征是指握拳时拇指整个指甲伸出手的尺侧边界。由于难以进行罕见病的普遍筛查，因此在一般人群中识别MFS患者是一个难题，但有研究指出在临床工作中可以用“七体征”的筛查方法来进行靶向筛查，“七体征”法即7个典型体征（晶状体异位、MFS家族史、既往胸主动脉手术史、漏斗胸、拇指征和手腕征、气胸史、皮纹），并对每个体征进行相应的赋分，晶状体异位为4分，MFS家族史为2分，既往胸主动脉手术史为1分，漏斗胸为1分，拇指征和手腕征为1分，气胸史为1分，皮纹为1分，根据患者是否存在以上情况得出总分，从而将MFS检测前概率评估为低（≤1分）、中（1~4分）、高（≥4分），临床医生应重视特征性体征，从而早期识别和诊断MFS。
二、妊娠合并MFS对孕妇和胎儿的影响
1.妊娠合并MFS对孕妇的影响：妊娠期心血管系统会发生一系列生理改变，如母体血容量、心率和每搏输出量增加，血容量于孕6~8周开始增加，孕32~34周达高峰，增加40%~45%，并维持此水平直至分娩。同时妊娠期激素介导的主动脉壁弹性纤维减少，导致妊娠合并MFS患者更易发生心血管并发症，比如主动脉瘤样扩张、瓣膜关闭不全、心律失常和心力衰竭等，尤其是主动脉夹层（aorticdissection,AoD）。发生AoD的危险因素包括主动脉根部直径＞4cm、妊娠期主动脉迅速扩张和既往有AoD病史，有这些危险因素之一的孕妇发生AoD的风险为10%。但也有主动脉大小正常的孕妇发生AoD的报道，虽然发生风险较低（1%），说明所有妊娠合并MFS患者均有可能出现危及生命的并发症。有研究显示，MFS患者妊娠后与妊娠前相比，升主动脉直径增加了0.9mm。一项多中心研究报道了94例妊娠合并MFS患者，其中有10例出现了主动脉相关并发症，7例出现AoD，1例出现冠状动脉夹层，还有2例妊娠期主动脉明显扩张（妊娠期主动脉直径增加＞3mm）。一项研究回顾了近20年的文献，总结了妊娠合并MFS且发生AoD的患者共63例，7例死亡，其中3例直接死于AoD，4例分别于治疗后2个月至8年死亡（1例死于颅内出血、2例死于蛛网膜下腔出血，1例死于AoD复发）。国内报道显示，10年间妊娠合并AoD的孕妇24例，其中20例抢救成功，4例死亡。妊娠合并MFS患者多在妊娠晚期或产后发生AoD，但也有发生在早、中孕期的报道。有1例妊娠合并MFS患者在孕16周发生AoD，行心脏手术后继续妊娠至38周，剖宫产分娩一活婴。
一项多中心研究显示，妊娠合并MFS患者剖宫产率为46.6%（/），产后出血发生率为42.6%（95/），是普通人群产后出血发生率的2倍，这可能与第三产程避免使用麦角新碱促进子宫收缩有关，因为麦角新碱会引起血压升高。
2.妊娠合并MFS对胎儿的影响：MFS孕妇易发生早产、胎儿生长受限和小于胎龄儿等。有研究报道了妊娠合并MFS患者共例，其中发生胎儿宫内死亡2例（1%），新生儿死亡4例（2%），小于胎龄儿29例（13%），早产34例（17%），可见妊娠合并MFS患者胎儿并发症发生率高。妊娠合并MFS患者如果发生了AoD，胎儿和新生儿病死率高达20%~30%。国内一项研究报道了7例合并AoD的MFS患者的妊娠结局，其中早、中孕期终止妊娠3例；1例晚孕期胎儿宫内死亡（孕18周心血管手术，术后口服华法林抗凝，孕31周超声提示胎儿颅内出血，1d后因胎儿宫内死亡行子宫下段剖宫产术）；1例孕29周因心包填塞、心力衰竭行剖宫产，新生儿死亡；2例晚孕期剖宫产，新生儿存活。
妊娠合并MFS对胎儿的影响一方面是母体本身的并发症危及胎儿，另一方面是由于MFS是一种常染色体显性遗传病，其遗传给子代的概率为50%，所以遗传咨询和产前诊断非常必要。孕前诊断MFS者，评估后如果可以妊娠，可以选择体外受精-胚胎移植植入前诊断。对于孕期诊断MFS者，根据情况可以选择绒毛穿刺或者羊膜腔穿刺基因检测进行产前诊断。有报道显示，1例孕妇孕37周发生AoD后行紧急剖宫产被诊断为MFS，其新生儿基因检测结果证实也携带致病基因，如果该孕妇能在孕前诊断MFS并进行遗传咨询和产前诊断可避免此类事件的发生。
三、MFS患者的孕前咨询
MFS患者的孕前咨询率低，大部分患者是在孕期出现并发症后被首次诊断。有研究报道了英国12个中心过去20年的妊娠合并MFS病例共例，只有50%的病例接受了孕前咨询。另一项研究报道了94例妊娠合并MFS患者，有10例出现了主动脉相关并发症，其中只有5例在出现主动脉相关并发症之前确诊MFS，94例患者中也只有42%的病例在孕前确诊MFS，孕前诊断和咨询率低可能是因为对MFS缺乏认识。
我国年妊娠合并心脏病的诊治专家共识明确指出，主动脉根部直径＞45mm的MFS属于妊娠禁忌证。年欧洲妊娠合并心脏病诊治指南也指出，主动脉根部直径＞45mm的妇女应避免妊娠，对于既往有AoD病史的妇女也应该避免妊娠；主动脉根部直径在40~45mm之间的妇女，应结合其他因素，如是否存在AoD家族史和主动脉扩张的速度等综合评估。尽管有研究认为主动脉根部直径＜40mm的患者母婴预后良好，但妊娠期主动脉大小没有完全安全的界值。有研究认为，主动脉根部直径＞40mm的MFS患者应在孕前进行预防性的主动脉手术，但即使进行主动脉手术后再妊娠，妊娠期仍然存在远端AoD及其他心血管事件的风险，因此欲妊娠的MFS患者应接受充分的孕前咨询。
四、妊娠合并MFS患者的孕期管理
年欧洲妊娠合并心脏病诊治指南建议，妊娠期可以服用β-受体阻滞剂以降低心血管事件的发生率，但β-受体阻滞剂应用于MFS合并妊娠的患者以求降低AoD的发生风险，目前仍存在较大争议。有研究发现，妊娠合并MFS患者孕期接受β-受体阻滞剂治疗，其主动脉扩张率降低，但AoD发生率并未显著减低，且孕期应用β-受体阻滞剂可能与低出生体重儿之间存在明显关联。故孕期应用需充分知情同意、同时应监测胎儿生长发育情况。
关于分娩方式的选择，如果主动脉根部直径＜40mm，可在严密监护下选择阴道试产。对于主动脉根部直径在40~45mm之间者分娩方式的选择目前有一定争议，这部分患者可以考虑剖宫产，也可以考虑采用严格的疼痛控制和避免Valsalva的阴道分娩，同时应缩短第二产程。MFS患者产后也应继续随访，特别是有发生AoD风险的患者，产后持续随访同时应监测主动脉根部直径。
年欧洲妊娠合并心脏病诊治指南和年美国主动脉疾病诊治指南建议，MFS患者在孕前应对整个主动脉进行CT或MRI检查。孕期发现存在主动脉扩张的患者，建议行MRI检查；主动脉根部扩张的患者孕期至产后6个月应根据主动脉根部扩张的严重程度每4~12周进行1次心脏超声随访；同时建议孕妇在具有经验丰富的心医院分娩。有研究报道了近10年23例妊娠合并MFS患者的治疗情况，只有7例（30%）孕期心脏超声监测频率符合上述标准，有12例（52%）患者于孕前进行了CT或者MRI主动脉扫描，23例患者中有7例发现远端主动脉扩张，但没有一例患者在妊娠期接受进一步的MRI检查评估。
妊娠合并MFS患者孕期发生AoD的总体风险为3%，主动脉根部扩张是重要危险因素，如果发生主动脉根部扩张，即使妊娠期严格控制血压和心率，也易发生AoD。AoD分为StanfordA型和B型，妊娠期B型AoD的预后好于A型，A型AoD为外科急症，如果胎儿可以存活，建议剖宫产同时行主动脉手术；如胎儿不能存活，可保留胎儿在子宫内行主动脉手术。尽管孕妇预后良好，但胎儿病死率可达20%~30%。如果妊娠期发生B型AoD，建议采用严格控制血压等保守治疗。
综上所述，由于妊娠合并MFS增加母儿不良妊娠结局发生风险，所以早期识别、早期诊断、加强孕前咨询和围产期多学科规范化管理尤为重要。MFS患者如欲妊娠，应接受多学科综合评估，使患者充分了解妊娠期、分娩期及产褥期可能存在的风险。同时由于MFS为常染色体显性遗传病，应在孕前进行遗传咨询，孕期应于产科高危门诊接受产前检查，由有经验的产科医生、心脏科医生、麻醉科医生、儿科医生及护理团队综合管理，以尽量改善母儿结局。
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