朱燕林吕子超荆志成
医院心内科疑难重症及罕见病国家重点实验室我国目前仍是先心病（CHD）大国，虽然医疗技术不断提高，产前筛查等初级医疗保健工作不断普及深入，但CHD仍是重要出生缺陷，大量CHD婴幼儿带病进入成年期，为我国医疗卫生保健带来巨大挑战，需要我们进一步重视CHD的研究。虽然年新型冠状病*肺炎（COVID-19）疫情肆虐全球，但CHD研究仍有很多亮点值得点评。
一、年新版欧洲成人先天性心脏病（ACHD）指南发布
年欧洲心脏病学会（ESC）大会发布了最新版ACHD指南（《ESCACHD指南》）[1]，新版指南对年版指南进行了指导性修订和更新，很多内容值得临床借鉴，但需要注意的是《ESCACHD指南》是基于欧洲各国基本医疗卫生保健的现状而修订，用于欧洲各国的临床实践，但对于大多数中低收入国家，需要批判吸收，不能照本宣科直接使用。
《ESCACHD指南》提出“ACHD”规范化的命名，同时首次按轻度、中度和重度分类（表1），强调ACHD终身管理的新理念。指南增加了ACHD患者妊娠、避孕和遗传咨询的指导，并对高危妊娠进行分类，不建议肺动脉高压（PAH）患者妊娠。高敏肌钙蛋白、高敏C反应蛋白及脑钠肽的连续检测可以识别各种潜在的风险和不良事件，脑钠肽对心力衰竭的发生与状态仍有明确提示意义。
ACHD合并心律失常患者需要及时就诊于专业中心，明确病因、机制及心血管畸形，对于阵发性室上性心动过速、室性心动过速，导管射频消融可替代长期药物治疗。
ACHD患者无创检查提示CHD时，右心导管检查对鉴别PAH的程度、判断缺损封堵适应证意义重大。但需高度重视的是，欧洲等发达国家提出闭合修补房间隔缺损（ASD）、室间隔缺损（VSD）、动脉导管未闭（PDA）的标准非常保守：当肺循环血流量/体循环血流量＞1.5时，肺血管阻力（PVR）＜5WoodUnit。这一点与中低收入国家的临床实践有很大不同。我国很多严重的ACHD患者，如果给予充分的内科治疗，特别是针对CHD的靶向治疗，闭合修补CHD的标准应该更精准，与欧洲有明显差别。我们需要积累中国的临床实践数据，特别是国家层面的多中心注册登记研究，以及巧妙设计前瞻性的临床干预研究，来回答上述有争议的临床问题。
表1：ACHD程度分类
轻度
单纯性先天性主动脉瓣疾病和二叶式主动脉瓣
单纯性先天性二尖瓣疾病（除外降落伞瓣、瓣叶裂隙）
轻度单纯性肺动脉瓣狭窄（漏斗型、瓣膜型、瓣上型）
单纯性小型ASD、VSD和PDA
矫治术后的继发孔型ASD、静脉窦型ASD、VSD或PDA、无残留或后遗症如心腔扩大、心室功能异常或PAH
中度
（未标明矫治或未矫治）
肺静脉异位引流（部分性或完全性）
冠状动脉起源于肺动脉
冠状动脉起源于非相应的主动脉窦
主动脉瓣下或瓣上狭窄
部分性或完全性房室间隔缺损，包括原发孔型ASD（除外肺血管疾病）
未矫治的中或大继发孔型ASD（除外肺血管疾病）
主动脉缩窄
双腔右心室
三尖瓣下移畸形
马方综合征及其相关遗传性胸主动脉疾病、Turner综合征
未矫治的中度或大型PDA（除外肺血管疾病）
周围性肺动脉狭窄
中度或重度肺动脉狭窄（漏斗型、瓣膜型、瓣上型）
主动脉窦瘤/瘘
静脉窦型ASD
法洛四联症矫治术后
VSD合并畸形（除外肺血管疾病）和（或）中大量分流重度
（未标明矫治或未矫治）
合并肺血管疾病的已矫治或未矫治CHD（包括艾森曼格综合征）
发绀型CHD（未手术或仅姑息手术后）
心室双出口
Fontan转流术后
主动脉弓离断
各种类型肺动脉闭锁
大动脉转位（矫治术后除外）
单心室（包括左/右心室双入口、三尖瓣/二尖瓣闭锁、左心室发育不综合征、任何其它解剖畸形合并功能性单心室）
永存动脉干
其它复杂的心房与心室连接、心室与大动脉连接异常（如十字交叉心、内脏异位综合征、心室转位）注：ASD，房间隔缺损；VSD，室间隔缺损；PDA：动脉导管未闭；PAH：肺动脉高压；ACHD：成人先天性心脏病
二、CHD机制研究进展迅速
1.越来越多的CHD易感基因被报道：美国西奈山伊坎医学院SevimBayrak等[2]通过全外显子组测序（WES）技术，发现CHD患者携带的denovo变异集中在包括HSP90AA1,ROCK2,IQGAP1和CHD4在内的23个基因上，而且这些基因与已知的CHD致病基因有着相近的生物学功能、分子通路及相互作用。德国慕尼黑心脏中心的Lahm等[3]对欧洲例CHD患者进行全基因组关联分析（GWAS），新发现了20个与CHD相关的SNP位点。丹麦哥本哈根大学的Izarzugaza等[4]通过WES测序在32个CHD家系中发现了个候选基因，富集分析发现这些基因功能与钙离子通路密切相关，后期斑马鱼功能实验证实ITPR1,PLCB2和ADCY2基因参与了心脏发育。染色体对CHD的影响不仅仅局限于编码区，西奈山伊坎医学院Richter等[5]发现，在CHD患者中，非编码区致病性denovo变异可能比想象中更多，至少与编码区denovo变异一样多。
2.体细胞嵌合突变广泛存在于CHD患者中：除了生殖系突变，哥伦比亚大学Hsieh等[6]通过EM-mosaic技术，发现1%的CHD患者在外周血中检测到可能导致心脏畸形的体细胞嵌合突变，特别是那些具有相对较高等位基因比例的致病性变异，而心脏组织测序检测到高达5%患者携带体细胞嵌合变异。
3.CHD患者肿瘤风险增加：哈佛大学医学院Morton等[7]发现与健康对照相比，肿瘤相关基因的功能丧失型突变（LoF）在CHD患者中比例更高，常合并心外异常表现，同时增加了肿瘤风险。
4.scRNA-seq技术找到复杂CHD治疗新靶点：医院Miao等[8]通过使用scRNA-seq技术，以及左心室发育不良综合征（HLHS）患者特异性iPSC以及心脏样本，对于心内膜内皮在HLHS的发病过程中起到的重要作用进行了详细阐述，同时发现外源性添加Fibronectin1蛋白可明显改善HLHSiPSC心肌细胞功能的损伤，表明Fibronectin1可能成为HLHS关键性治疗靶点。
随着WES、scRNA-seq等技术的进步，CHD机制研究进展迅速，主要集中在两方面：一方面通过大样本、大队列的高通量测序寻找CHD易感基因，明确CHD遗传基础；另一面，通过scRNA-seq、细胞谱系示踪技术和基因编辑技术，从发育生物学角度找到CHD中调控异常的转录因子以及干预手段。
展望未来，我们仍有很多工作要做。目前的研究最多只能确定45%～50%CHD的病因。目前的分析方案可能低估了拷贝数变异（CNV）和单核苷酸变异（SNV）的比例，因为检测的局限性和难以预测所识别的变异是否是致病的。另外，多种疾病模式参与CHD，包括多基因遗传、体细胞突变以及非编码区DNA突变。随着越来越多的CHD患者接受更全面的测序评估，我们能够确定大多数患者的遗传基础，并最终实现CHD患者的精准医疗。
三、CHD影像学评估日臻完善
多模态心血管成像在CHD患者的治疗中起着重要作用。在年，美国心脏协会(AHA)、美国心脏病学会(ACC)等9个心血管病学会[9]，推出多模态影像学随诊评估ACHD的适当使用标准（AUC），涵盖经胸/经食管超声心动图（TTE,TEE）、心脏核磁（CMR）/计算机体层扫描（CT）、负荷显像、肺扫描等无创影像学检查，明确多模态影像学对各种ACHD评估的适应证，适用于常规或导管介入/外科术前及术后评估。其目的为针对不同的CHD，有指征而合理地选择影像学检查方法，降低“几乎不适用”的评估方法的选择。传统方法学基础上衍生的新技术及分析手段——评估心血管血流动力学的CMR/CT4D血流显像也将走上CHD的评估舞台，将在不断应用和实践中进行验证。将影像学评估整合于《ESCACHD指南》提出的终身管理，针对ACHD患者随访系统的建立将逐渐进入标准化模式，从而使CHD患者终身受益。
四、CHD治疗理念不断升级
1.近20年CHD死亡率显著降低：美医院Lopez等[10]利用国家卫生统计中心的数据，发现-年这19年间，全因死亡率下降16.4%，而CHD相关死亡率下降39.4%。
2.早产儿伴PDA不建议早期布洛芬干预：韩国成均馆大学医学院Sung等[11]表明对于伴有PDA的23～26周早产儿，不用建议使用布洛芬关闭PDA，这样可以降低早产儿支气管肺发育不良的发生率和死亡风险。
3.ACHD抗凝治疗正在向新型口服抗凝药（NOACs）转变：医院的Freisinger等[12]通过对比44,多例ACHD患者的抗凝药物，发现有一半以上患者给予NOACs。然而NOACs在长期随访中主要心血管不良事件、出血及全因死亡风险增加。NOACs在ACHD患者中的应用仍需要可靠的前瞻性研究证实其安全性与有效性。
4.ACHD患者中心肌梗死发生率显著升高：瑞典哥德堡大学的Fedchenko等[13]通过瑞典国家患者注册登记系统，发现中老年ACHD患者心肌梗死及复发风险高，且心肌梗死后心力衰竭及死亡风险均高于对照组。因此对ACHD患者需充分重视危险因素的干预，以降低心血管事件的发生率及死亡率。
5.法洛四联症（TOF）患者ICD植入后并发症负担重：医院的Waldmann等[14]通过全国多中心注册登记研究，回顾了年以来例植入ICD的TOF患者，发现其适当ICD治疗率较高，且长期ICD并发症负担较重，因此应慎重掌控TOF患者的ICD植入条件。
6.CHD患者是COVID-19高危易感人群：CHD患者已明确是COVID-19感染的易感人群，且严重感染风险高。ESC以及ACC/AHA专家共识[15-16]均认为，需要基于解剖和生理状态对CHD患者制定合理的危险分层策略（图1）。中高危CHD患者需要做好严格的自我防护，对于有病情进展或出现干咳、呼吸困难、发热等COVID-19典型症状者，应及时收住院，积极治疗。
图１：CHD患者COVID-19感染危险分层
五、高度重视卵圆孔未闭（PFO）在卒中发生中的作用
1.高达25%的人患有PFO：一项汇总了全球1,项研究结果的荟萃[17]分析显示，约25%的人有PFO（根据检查手段不同，比例略有不同）；在发生隐源性卒中（CE）患者中，PFO的发生率是健康对照的3倍，是非CE患者的2倍。
2.PFO封堵能够降低卒中复发风险：医院Liu等[18]报道，伴有PFO和高凝状态的CE患者中，复发卒中或短暂性脑缺血发作的风险增加近1倍。与药物治疗相比，PFO封堵能够显著降低卒中的复发风险。
3.可降解封堵器治疗CHD的临床试验广泛开展：国内开展了多项临床试验，评估可降解VSD、ASD、PFO封堵器的安全性与有效性。医院张刚成团队在《EurHeartJ》发表了全球首例新型生物可降解卵圆孔封堵器1年随访结果[19]，患者有CE史，TEE发现存在PFO。进一步行经皮PFO封堵术。术后随访无并发症，未见残余分流。截至随访期结束，未报告新发卒中。
PFO是一种发病率很高的先天性心脏病，临床医生需要高度重视。患者多以CE就诊，对于这一类患者，临床医生需要常规筛查PFO。矛盾栓塞是PFO患者发生卒中的重要机制，PFO封堵术能够避免矛盾栓塞，降低卒中复发率。
结语
我国仍是CHD大国，很多国内大型心血管中心治疗新生儿和婴幼儿复杂CHD的外科技术都有巨大进步，挽救了很多出生缺陷复杂畸形的CHD患儿，让他们走向健康的生活。同时介入治疗儿童和ACHD的技术和医疗器械也不断有令人惊喜的进展，特别是国产封堵器的研发，已经基本占领国内的大部分市场。越来越多的介入心脏病学中心加入了介入治疗CHD的队伍，但我们仍然要看到，相对我国多年来积累的巨大患病人群，以及如何降低出生缺陷，特别是早期诊断农村和城乡结合部的CHD患者，让他们早期得到正确的诊治，如何治疗艾森曼格综合征等，我们还有很多棘手的问题亟待解决。
年无论是全球，还是我们国家，CHD领域确实涌现出很多可圈可点的成就，但CHD如何发病的基础机制，心脏发育生物学的关键问题，如何预防出生缺陷，都是需要我们加强投入、深入研究的未解难题。治疗已经发生的CHD患者固然重要，但更重要的是，我们需要找到预防CHD发生的关键路径。城乡差异，CHD患者的心理创伤等也都是需要