前言
时间回到年前，19世纪的最后一天，站在世纪交汇点上，当时物理学界最权威的开尔文勋爵在皇家学会的新年致辞中发表了他那流传至今的演讲：“物理大厦已经落成，所剩只是一些修饰工作…现在，它的美丽而晴朗的天空却被两朵乌云笼罩了。”而就是这两朵“乌云”，发展出了影响深远的相对论和量子力学。
年，德国年轻的外科医生WernerForssman在X光透视下将一根导管从自己的肘静脉置入右心房，自此拉开了介入心脏病学的序幕。Forssman医生也因为在心脏导管领域的开创性贡献，获得了年的诺贝尔医学奖。
时至今日，心血管介入医学轰轰烈烈地发展了90年，我们似乎也可以说，“心血管介入的大厦”也已经基本落成。基于这根小小的导管，许许多多的科学家、医生和病人做出了卓越的贡献。
冠脉介入、神经介入、外周介入各个亚学科蓬勃发展，冠脉支架、介入心脏瓣膜、取栓支架、大动脉覆膜支架、各类导管导丝层出不穷。然而在这“介入大厦”的上空，也似乎漂浮着一朵令人不安的乌云，正是今天我们研究的主题——二尖瓣的介入治疗。
文章要点：
一、二尖瓣治疗市场广阔
二尖瓣病变是心脏瓣膜病变中最为常见的类型，老龄化社会将带来巨大的患病群体
二尖瓣反流MR的治疗：AHA/ACC指南优先推荐修复
外科手术渗透率低，并逐渐由外科手术转向微创、介入疗法
二尖瓣介入治疗市场空间达千亿，中国MitraClip已上市，市场未来可期
二、二尖瓣反流治疗技术汇总
二尖瓣外科手术技术成熟，介入大多遵循外科路径
多个介入器械获得美国FDA、欧盟CE认证，进行商业化使用
中国自主研发的介入治疗器械获得初步成功
另外的发现：介入治疗相关影像器械
三、总结与展望
一、二尖瓣治疗市场广阔
1.1.二尖瓣病变是心脏瓣膜病变中最为常见的类型长久以来，心血管疾病始终是全球人口的第一杀手。在中国，过去近三十年里心血管疾病导致的死亡率上升了65%（GBDCompare）。
心血管疾病包括动脉硬化、心肌梗死、中风、心律不齐和瓣膜疾病等，其中包括主动脉瓣、肺动脉瓣、二尖瓣和三尖瓣病变在内的瓣膜疾病是导致心衰、中风等心脏病发作的重要原因之一，而二尖瓣病变又是所有瓣膜疾病中最为常见的一种。
二尖瓣病变主要包括二尖瓣反流（MitralRegurgitation,MR）和二尖瓣狭窄（MitralStenosis,MS）。
二尖瓣反流指瓣叶、瓣环、腱索、乳头肌、左心室中任何一个结构发生异常或功能异常造成的二尖瓣口不能完全闭合、血液回流至左心房的现象。反流导致左心房血流量增加、血压升高，肺静脉血压升高。严重的引起肺水肿、心肌损伤、心脏衰竭甚至死亡。
二尖瓣狭窄指二尖瓣开口狭窄、血液无法从左心房流向左心室的现象。富含氧气的血供应不足，导致疲惫、呼吸困难。滞留在左心房中的血液增加，导致左房压升高，左心房增大，同样会引发肺水肿。
图：二尖瓣反流分型
1.2.老龄化社会将带来巨大的患病群体
根据美国梅奥医学中心一项基于全人群的调查发现，各类瓣膜疾病的发病率均随年龄增长而升高，其中二尖瓣反流发病率远高于主动脉瓣狭窄、主动脉瓣反流、二尖瓣狭窄等疾病。在65至74岁人群中MR发病率为6.4%，在75岁以上人群中高达9.3%。[1]
国家医院一项在35岁以上人群中的调查也发现MR发病率与年龄正相关，在65岁以上人群中，轻度MR发病率高达23%，中重度MR发病率达到2.3%（图1）。[2]
老龄化时代的到来使得65岁以上人口比重持续增长，在中国65岁以上人口的比重从年的6.91%增长到了年的11.19%，预计到年将高达17.22%。彼时中国65岁以上人口将超过2.5亿，按照中度以上MR发病率10%计算，则MR患者总量将超过万。
图1：美国瓣膜疾病与年龄的关系（上）；中国二尖瓣反流发病率与年龄、性别的关系（下）
来源：参考文献[1][2]、盛山资产
二尖瓣反流的病因主要分为原发性和继发性（也称功能性）两大类。原发性病变是指由二尖瓣本身的结构和功能异常导致的关闭不全，其中包括退行性病变、乳头肌功能失调、感染性心内膜炎、风湿性心脏病等原因；继发性病变是指由于左心室功能障碍导致的缺血性心脏病与其他心肌病使得二尖瓣瓣环扩张，从而产生的反流状况。
医院一项基于超声心动图数据库的研究表明，原发性和继发性病变在严重MR患者中各占50%，而在原发性病变之中，退行性病变占到63%。[3]另一项在浙江大医院开展的调查发现，随着年龄增长，继发性和退行性病变（包括二尖瓣脱垂）在患者中所占比例均有所升高（图2）。[4]
可以预见，随着人口老龄化，二尖瓣退行性病变将更为常见，患病人数也将快速增加。
图2：中国MR人群病因分布（上）；中国各年龄段二尖瓣反流病因分布（下）
来源：参考文献[3][4]、盛山资产
根据美国心脏协会（AHA）和美国心脏病学学会（ACC）发布的心脏瓣膜疾病指南，二尖瓣反流可根据瓣膜形态、反流束面积与左心房面积的百分比（RJA/LAA）、缩脉（venacontracta）、反流量（RV）、反流分数（RF）、有效反流口面积（ERO）等指标分为风险期、进展期和严重病变三个不同阶段（原发性和继发性MR的分类标准有所不同）（表1）。
由于心功能的代偿作用，慢性MR可能在很长一段时间内没有明显症状，因此在严重病变中，MR又分为有症状和无症状两类。大多数无症状重度反流患者确诊后5到10年内可能出现症状或需要手术，可见MR具有病程长、诊断率低、潜在患者众多的特点。
表1：原发性和继发性二尖瓣反流的阶段分类与指标
来源：AHA/ACC心脏瓣膜疾病指南、盛山资产
1.3.MR的治疗：AHA/ACC指南优先推荐修复
由于二尖瓣反流属于器质性病变，目前没有任何药物可以改变病情的进展，只有缓解症状的作用，因此主要治疗手段还是手术。根据不同病因（原发性、继发性）、病情进展的不同阶段（进展期、严重病变）以及具体指标和相关症状，选择定期检查或者外科瓣膜手术（图3）。
外科瓣膜手术分为修复和置换两种，在年的指南中，经导管修复术（MitraClip）首次成为治疗选择之一，也标志着二尖瓣治疗正逐渐从外科手术转向导管介入。鉴于修复手术安全性较高，指南提出根据病人实际情况，一般优先选择修复手术。
图3：二尖瓣反流治疗路径
来源：AHA/ACC心脏瓣膜指南、盛山资产
1.4.二尖瓣外科手术渗透率低
在中国，估计患有中重度MR的总人数可达万，其中严重MR且出现症状因而需要手术治疗的患者约万，由于传统外科手术需要开胸、体外循环、心脏停跳，对于心功能低下、合并症多、身体虚弱及年老的患者而言有很高的风险，因此仅有约50%的患者可以接受外科手术。
中国目前实际开展的二尖瓣外科手术仅4万例左右，手术渗透率不到1%。在美国需要手术治疗的约万MR患者中也仅有3万例手术实施。低诊断率、低治疗率以及高手术风险使得MR患者存量不断积累、病情加重，也因此表明广大MR患者对安全、有效的治疗手段有极大的需求。
另外，提高诊断率，为无症状患者提供早期预防性修复也是延长生存期、提高生活质量的重要方法。
图4：二尖瓣反流治疗路径
来源：公开资料、盛山资产
1.5.二尖瓣治疗从外科手术转向微创、介入疗法
中国心脏病学专家葛均波院士团队提出心脏瓣膜治疗可划分为三个时代（表2）：
1.0时代即传统瓣膜外科手术时代，最早可追溯至20世纪初，采用胸骨正中切口、完全劈开胸骨、切开并暴露心脏的方法进行手术，适用于处理复杂病变，但需要体外循环、心脏停跳，创伤大、风险高；
2.0时代即微创外科手术时代，从20世纪末开始逐渐发展，通过小切口、非胸骨全部劈开以减小创伤的手术径路，具有术后疼痛轻，恢复快，出血量少，瘢痕小的优点，但仍需体外循环和心脏停跳；
3.0时代即经导管治疗时代，通过外周血管穿刺进入心脏进行修复或置换手术，不必切开胸腔、无需体外循环及心脏停跳，能大大降低传统手术禁忌或高危患者的手术死亡率及术后并发症发生率。[5]
目前，经导管主动脉瓣置换术（TAVR）已经发展成熟并在世界范围内推广，以MitraClip为代表的经导管二尖瓣修复术也在逐步发展。
表2：心脏瓣膜治疗时代划分
来源：参考文献[5]、盛山资产
经导管二尖瓣治疗也分为修复（TranscatheterMitralValveRepair,TMVR）和置换（TranscatheterMitralValveImplant,TMVI）两种。现有经导管修复术包括缘对缘修复、人工腱索植入、瓣环植入等，原理与外科手术相同，但通过股动脉穿刺或心尖穿刺等极微创途径将修复器械递送至二尖瓣部位，最大程度保留了二尖瓣原有结构，安全性高但有复发风险。TMVI即将人工瓣膜（主要是生物膜）经股或经心尖送达二尖瓣、释放后固定在瓣环内以替代病变的瓣膜，目前看来安全性较低且有生物瓣膜衰败的风险。[6]
尽管二尖瓣外科手术已经是一项比较成熟的技术，但较大的创伤和较高的手术风险使得手术渗透率难以提高。因此可以预计，微创介入治疗的市场将在未来五到十年内快速增长，以外科手术高危患者市场为起点，逐步推广到中、低危患者群体中，最终成为二尖瓣反流治疗的主要手段。
1.6.中国二尖瓣反流介入治疗手术市场规模测算（以缘对缘手术为主）
以年万中度以上MR人群为起点，假设以每年3%的速度增加，预计到年，全国中度以上MR患者超过万。其中需要手术的患者占到40%左右，手术高危人群在需要手术的患者中大约为50%。
由于目前在介入治疗领域仅有雅培MitraClip缘对缘修复系统在全球范围内销售，根据年第二季度销售情况，估计全年销量约为1.8万个，全球范围内高危患者群体中渗透率约为0.12%[7]。以此为参考，保守估计到年中国二尖瓣介入手术量可达约6千台。
目前MitraClip系统售价约为20万元，假设降价比较缓慢，到年售价在17万元，则总体市场规模可达10亿。若假设手术渗透率较快增长，到年可达0.8%，降价也较快，到年终端价格为12万元，则总手术量超3万台，总体市场规模近40亿（表3）。
考虑到人口老龄化和诊断率的提升，总患病人数增速将加快；介入手术技术的提升使得可接受手术的人数增加；二尖瓣介入器械逐渐市场化、医保覆盖率提高后，患者的可支付能力提升，手术渗透率也将进一步提高。综合以上几点，可以预测中国的二尖瓣手术和器械市场规模庞大，前景广阔。
表3：中国二尖瓣手术市场测算来源：公开资料、盛山资产
二、二尖瓣反流治疗技术汇总
由于心脏外科手术经过数十年的发展，特别是外科二尖瓣修复术日趋成熟，而二尖瓣介入技术作为后来者，很大程度上的思路是尽可能的复制和模仿外科直视手术下的操作和结果。所以，在讨论介入技术之前，我们先回顾下二尖瓣的外科手术。
二尖瓣反流的外科治疗分为修复和置换两种。在全球范围内，外科修复术占到了70%以上。根据二尖瓣病变部位的不同，修复手术的具体技术也有所不同。针对后叶脱垂的一系列传统技术包括矩形切除（QuadrangularResection）、三角形切除（TriangularResection）、滑动修复（SlidingLeafletRepair）、折叠法（FoldingTechnique）等；针对双叶脱垂通用的技术包括人工腱索植入（ArtificialChordae）、缘对缘修复（Edge‐to‐EdgeRepair）和瓣环成形（Annuloplasty）；其中瓣叶修复术后也常辅以成形环的植入，用来进一步固定瓣环，减少复发。
目前二尖瓣修复手术已经趋向成熟，各类修复术的死亡率在1%左右，五年再手术率均在10%以下，复发率也在20%以下，安全性和有效性都达到了较高的标准。[8]
针对自身二尖瓣结构较差、难以修复的病人，则采用二尖瓣置换手术。与主动脉瓣置换类似，人工二尖瓣也分为机械瓣和生物瓣两类（图5）。
对于年轻的患者，常采用机械瓣，瓣膜耐用但需要终身服用抗凝剂；对于年老的患者，常采用生物瓣，只需短期服用抗凝药物但瓣膜有效时间在10到20年左右。
而相比主动脉瓣，由于二尖瓣自身结构复杂难以固定、病因多样化、容易堵塞左心室流出道，使得置换术难度较大、危险性较高，且已有的主动脉瓣产品无法直接应用到二尖瓣上。
图5：人工二尖瓣示意图
来源：美国心脏协会、盛山资产
2.1.二尖瓣手术量增长较快，修复术仍为主流
美国一项基于心胸外科手术数据库的研究发现，年到年，单纯二尖瓣手术量增长了24%，复合年增长率为4.4%，在退行性病变的患者中手术量增长更快，CAGR达到7.6%，远快于整体心脏手术量的增长（CAGR为2.1%）。在退行性瓣叶脱垂患者接受的二尖瓣外科手术中，修复手术量超过80%，置换手术在各类患者中占8%到22%不等（图6左）。[9]日本一项调查也发现在各年龄段的二尖瓣反流患者中，外科修复都是主流选择，且随着年龄增大，选择生物瓣的患者增多（图6右）。[10]
图6：严重退行性二尖瓣反流患者手术选择
来源：参考文献[9][10]、盛山资产
与置换手术对比，修复手术在术中、术后以及长期指标上都表现出较高的安全性（图7）[11][12][13]。多项Meta-Analysis研究也表明，二尖瓣修复手术相比置换术死亡率低，但复发率较高。[14][15]
图7：二尖瓣修复、置换手术术中、术后及长期指标对比
来源：参考文献[11][12][13]、盛山资产
2.2.多个介入器械获得美国FDA、欧盟CE认证，进行商业化使用
自年首例MitraClip植入手术以来，二尖瓣介入器械领域已取得了长足的发展。目前全球有50种以上二尖瓣反流治疗器械进入动物实验阶段，其中20多种进入人体探索阶段，截止到年2月，已有6个修复产品获得欧盟CE认证，其中一个（雅培MitraClip缘对缘修复系统）获得FDA认证并在欧洲、北美、日本等多个国家、地区上市销售。以下将简要介绍几类二尖瓣介入产品的概况与进展。
2.2.1.缘对缘修复
雅培–MitraClip：MitraClip最早是由年在美国加州成立的心脏瓣膜介入器械研发公司Evalve,Inc.研发的一种缘对缘修复器械，递送导管经股静脉穿过下腔静脉、房间隔进入心脏，捕获二尖瓣、调整到最佳位置后进行夹合，从而缩小瓣口面积（图8）。
年产品初具雏形，年成功进行第一例人体植入，年开展可行性实验，年3月获得CE认证，年11月，雅培以4.1亿美元收购Evalve,Inc.，年MitraClip获得FDA认证，次年在加拿大获批上市，年在日本获批上市，截止年3月，全球使用MitraClip进行二尖瓣修复的病人超过80,例。
图8：MitraClip二尖瓣缘对缘修复系统示意图
来源：雅培