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张田勘
6月3日，世界卫生组织宣布恢复羟氯喹用于新冠肺炎治疗的临床试验研究。羟氯喹研究是世卫组织在3月宣布启动的治疗新冠肺炎“团结试验”中的一个，5月25日，世卫组织曾决定暂停在“团结试验”中使用羟氯喹。
自从新冠肺炎疫情暴发以来，寻找治疗新冠肺炎有效药物的努力就一直在继续。这个过程显然是十分艰苦的，一波三折的羟氯喹研究就是一个例子。
4种药物进入“团结试验”
迄今，尚无任何针对新冠肺炎的有效药物。但是，自从新冠肺炎疫情暴发以来，却有很多药物被称对该病有特效。其实，这些都是不科学的说法，只能说是在无特效药并且在紧急情况下可以同情使用的一些药物。
自新冠肺炎流行以来，有几十种物质被称为对该病有效，其中有一些常见的食物和生活用品，如大蒜水、绿茶、醋甚至风油精等。然而，这些并不能归入药物，而且没有试验证明它们有效。
此外，有部分证据显示一些药物对新冠肺炎可能有效，如氯喹、羟氯喹、瑞德西韦、阿比朵尔、达芦那韦、托珠单抗、萘莫司他和康复病人血浆等。然而，真正被世卫组织初步肯定的只有4种药，而且需要再进行更多的临床随机双盲对照试验，才能确认这些药物是否真的对新冠肺炎有效。这4种药就是被选中进入“团结试验”的药物。
“团结试验”是世卫组织及其合作伙伴发起的一项国际临床试验，旨在帮助找到有效治疗新冠肺炎的药物和方法。这4种药物和治疗方案包括瑞德西韦（之前进行过治疗埃博拉的临床试验）、洛匹那韦/利托那韦（是一类已经获批的治疗艾滋病的药物）、干扰素β-1a（此前获批用于治疗多发性硬化症）和羟氯喹（之前用于治疗疟疾和风湿病）。
“团结试验”是要将这4种治疗药物或方案与标准护理进行比较，以评估它们对新冠肺炎的相对有效性。这一试验计划在全球多个国家招募患者进行，目的有两个。一是要快速发现这4种药物是否能够减缓新冠肺炎的进展或提高病人的存活率；二是要根据这几种药物试用时出现的新证据，来添加其他可能对新冠肺炎有效的药物。
世卫组织选择这4种药是非常谨慎的，就连曾被证实对中东呼吸综合征有效的药物萘莫司他也被排除在外，该药是一款治疗胰腺炎的药物，已经有30余年的使用历史。
羟氯喹戏剧反转最多
在入选“团结试验”的4类药物中，动静最大且一波三折的当属羟氯喹。
氯喹和羟氯喹都是经批准的治疗疟疾的药物，同时羟氯喹也用于治疗类风湿性关节炎、红斑狼疮等疾病。羟氯喹是从氯喹改良而来，年药物学家在氯喹的基础上研发出了羟氯喹，它与氯喹的区别在于用羟乙基替代了氯喹中的一个乙基。由于这个分子的替换使得羟氯喹在人体胃肠道吸收更快，体内分布更广，同时*性更小（在动物学模型上氯喹的*性是羟氯喹的两倍）。不过，二者都有副作用，如都可导致房室传导阻滞，均具有眼*性和耳*性。
年2月4日，中国研究人员发表在《细胞研究》上的一项研究表明，磷酸氯喹和硫酸羟氯喹在体外能抑制新冠病*的活性，而且推断，羟氯喹的活性比另一种可抑制新冠病*的药物瑞德西韦高一些。
年3月20日，法国研究人员在一项对36名新冠肺炎病人的临床试验治疗中发现，接受羟氯喹和阿奇霉素联合治疗的患者第6天鼻咽拭子病*转阴率为%；仅接受羟氯喹单药治疗的患者为57.1%；对照组为12.5%。这说明，羟氯喹联合阿奇霉素治疗效果最佳。但是这个试验并非随机分组，在证据上还需要进一步确认。
基于这些研究，中国国家卫生健康委员会推荐羟氯喹作为抗新冠病*的药物之一，当然是同情用药。美国食品药品监督管理局批准羟氯喹作为临床同情用药，即在紧急情况下可以经过伦理委员会批准对病人试验性用药。
美国总统特朗普透露自己曾服用羟氯喹预防新冠肺炎，更让羟氯喹知名度大增。不过，美国的曼迪普·梅拉等人在5月22日的《柳叶刀》杂志上发表文章称，对全球各个地区的名接受了羟氯喹、氯喹或同时使用大环内酯治疗的患者，与名未接受这些药物治疗的其他患者对照分析后发现，无法证实单独或与大环内酯一起使用羟氯喹或氯喹对新冠病*感染治疗有益。相反，羟氯喹或氯喹用于治疗新冠肺炎患者时，这些药物中的每一种都可能降低患者的住院生存期，还可能导致室性心律失常的频率增加。
因此，5月25日世卫组织总干事谭德塞在新冠肺炎例行发布会上表示，世卫组织目前暂停在“团结试验”中使用羟氯喹。
但是，中国工程院院士钟南山等人5月28日在国内综合性学术期刊《国家科学评论》上发表的一项论文证明，氯喹对治疗新冠肺炎有效，可缩短患者新冠病*排*时间，并且未观察到严重不良事件。这项研究是目前氯喹治疗新冠肺炎的最大临床研究，有名患者参与，于年2月7日至3月8日在广东省11家医院和湖北省武汉市1医院开展。
6月3日，世卫组织宣布，基于现有患者病亡率数据，决定恢复羟氯喹抗新冠病*试验。
更具戏剧性的是，6月4日，在医生和科学家对数据的有效性提出质疑后，美国曼迪普·梅拉等人宣布撤回5月22日在《柳叶刀》上发表的论文。
羟氯喹最终会不会咸鱼翻身，还有待观察。
延伸阅读
瑞德西韦试验出现矛盾结果
瑞德西韦曾是治疗新冠肺炎呼声最高的一款药物，被很多人寄予厚望。它原先是用于治疗埃博拉病*的，而且在非洲已经进行到临床2期试验。但是，这种药物在对新冠肺炎的治疗中出现了不同的结果，尤其是在中国和美国。
中国的研究是在2月6日至3月12日进行的，共有人随机分配接受治疗，其中治疗组人（瑞德西韦10天注射治疗），安慰剂组78人。结果显示，瑞德西韦组平均改善为21天，安慰剂组为23天，两组患者临床改善的时间无统计学显著差异。不过，针对发病10天内接受治疗的患者，瑞德西韦组比安慰剂组恢复时间更快（18天对23天）。此外，治疗28天内的患者死亡率相似，瑞德西韦组有14%的患者死亡，而安慰剂组为13%。在发病后10天内接受瑞德西韦治疗的患者有11%死亡，安慰剂组患者为15%。从病死率这一指标来看，瑞德西韦组和安慰剂组也没有明显的统计学差异。
在不良反应中，两组没有明显差异（65%对64%），服用瑞德西韦的患者严重不良事件低于安慰剂组（18%对26%），然而，瑞德西韦组有更多的患者因不良事件停止治疗，包括胃肠道症状和心肺衰竭（12%对5%）。
据此，中国研究人员认为，尽管瑞德西韦安全且耐受性良好，但没有表现出显著的疗效，表现为对危重症住院患者既未加快恢复速度，也未降低病死率。
美国国家过敏和传染病医院进行了瑞德西韦的临床试验，共有人参加，采用的是标准的双盲对照研究。结果显示，瑞德西韦组患者的康复时间比安慰剂组患者快31%。瑞德西韦将症状持续的中位时间从15天缩短到11天。根据这些结果，该研究所主任福奇称，瑞德西韦在缩短恢复时间方面具有明确、显著、积极的作用。不过，也有研究人员认为，瑞德西韦对死亡率的影响并没有那么明显。服用瑞德西韦的新冠肺炎患者死亡率为8%，服用安慰剂的患者死亡率为11.6%，这在统计学上的意义并不显著。
为何中美对瑞德西韦的试验结果有不同？中国研究的主持人之一曹彬教授认为，中美的两个临床试验入选的病例标准不一样，在中国武汉进行的临床试验入组病例全部是重症或者危重症患者，病人必须在发病的12天以内，美国的试验没有这种要求。此外，中美的临床终点选择也不一样。
当然，这些试验都还不能得出最终的结论，无论是对瑞德西韦，还是羟氯喹，都还需要更多的随机双盲对照研究来证实，因此需要静待“团结试验”的结果。
另外，在已有的药物试验中，纳入世卫组织“团结试验”的药物洛匹那韦/利托那韦、干扰素β-1a尚未有单独的临床试验，只是配属于羟氯喹、瑞德西韦的试验而用，未来“团结试验”会对这两类药物进行单独的临床试验。
