服用华法林后突发双下肢疼痛,原因竟是 [复制链接]

62岁女性，突发双下肢疼痛、无力2h到急诊科就诊。

现病史

间断胸闷20余年，发现为风湿性心脏病，二尖瓣狭窄、三尖瓣关闭不全。3年前间断心悸，诊断为心房颤动（房颤），发作2～3次/年，每次约1h好转，此后服用华法林抗凝。15个月前于体外循环下行二尖瓣生物瓣置换，三尖瓣成型和外科射频消融术。术后口服华法林3个月。术后8个月心悸再发，心电图示心房扑动。服用胺碘酮、美托洛尔，此后反复发作，因房扑持续行导管消融术，术中标测为二尖瓣环峡部依赖房扑和三尖瓣环峡部依赖房扑，消融中止，验证峡部线双向传导阻滞。术后房颤复发，服用华法林抗凝，定期监测国际标准化比值（INR），1月前和12天前先后两次查INR均为2.24。因感冒，服用头孢呋辛、鼻渊舒、金花清感3天。2h前晨起站立时感双下肢无力、剧烈疼痛2h来院。

既往史

高血压病史1年，最高/mmHg，厄贝沙坦mg/日，平时血压/80mmHg左右；无冠心病、糖尿病史。

家族史

无心肺疾病及猝死家族史，无凝血功能异常家族史。

用药史和过敏史

无药物过敏史。

个人史

已婚，退休职工；不吸烟、不饮酒、无药物滥用史；久居本地。

问题1.患者有风心病、房颤病史，先后行瓣膜置换和房颤外科射频消融术和及内科射频消融术，消融术后房颤复发，服用华法林2月余，站立时突感双下肢无力伴剧烈疼痛，应考虑哪些原因？

A．下肢局部血肿

B．下肢动脉血栓栓塞

C．坐骨神经痛

D．硬膜外血肿

专家解读

正确答案是：D。

患者因房颤近2月一直服用华法林，INR稳定在2～3之间，但入院前3天因感冒服用头孢呋辛、鼻渊舒、金花清感，应高度警惕合并用药导致INR快速升高引起出血，但仔细查体未发现腰腿部及其他肉眼可见部位有明显淤斑及血肿。急诊查INR5.22，暂停华法林。

患者房颤病史明确，突发双下肢剧烈疼痛，即使在服用华法林达标情况下亦应警惕有下肢动脉血栓栓塞可能，但查双下肢动脉B超未发现血栓栓塞。

腰椎间盘脱出等原因可引起双下肢剧烈疼痛，但疼痛多为沿坐骨神经分布呈放射性疼痛，但该患者无相关病史，止痛药对症治疗无缓解。

硬膜外疾患如肿瘤、感染、血肿等，导致脊髓或神经受压，表现为突发的腰背部剧烈疼痛及神经根分布区放射性疼痛，服用止痛药物无缓解，此患者不能除外此诊断。

患者当日双下肢疼痛逐渐加重并出现大小便失禁，12医院就诊，急查MRI示脊髓硬膜外血肿，压迫脊髓（图1）。

生命体征：体温37℃，心率80次/分，血压/90mmHg，呼吸频率25次/分。神志清楚，言语流利，精神淡漠，痛苦表情。双瞳孔左：右3：3mm，对光反射灵敏，面纹对称，伸舌中，双上肢肌力V级，肌张力中等，左下肢肌力Ⅱ-Ⅲ级，右下肢肌力III级，肌张力中等，双下肢浅感觉减退，生理反射存在，病理征阴性。颈静脉压正常。肺部叩诊轻音，双肺听诊无干湿啰音。心界正常，心音有力，心律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音。腹软，无压痛和反跳痛，无肝脾肿大。无杵状指、无水肿；足背动脉搏动正常。

心电图

心房扑动。

超声心动图

二尖瓣生物瓣置换术后，生物瓣功能良好，左房增大，左房前后径44mm，三尖瓣反流（少量），LVEF51%。

MRI

T2加权像图中箭头所示为脊髓硬膜外出血（图1）。

问题2.自发性脊髓硬膜外血肿的临床表现特点有哪些？

A．　　急性疾病，主要表现为突发的腰背部剧烈疼痛及神经根分布区放射性疼痛，服用止痛药物无缓解

B．　　发生在颈段可伴有脊髓或神经的压迫症状，表现为不完全性瘫痪、截瘫或由于血肿压迫神经根出现上肢放射性疼痛

C．　　发生在胸段表现为突发背部疼痛并出现不完全瘫或截瘫

D．　　发生在腰段表现为二便障碍或下肢受压神经根分布区感觉减退、肌力减弱

专家解读

正确答案是：A、B、C、D。

自发性脊髓硬膜外血肿是华法林抗凝治疗少见但严重的不良反应，容易误诊和漏诊，如不及时治疗，致死致残率较高。背部、臀部外伤、猛力举重、剧烈咳嗽等情况可为诱因。典型临床表现为急性发作的严重的放射性颈腰背部疼痛，伴迅速进展性神经根或脊髓受压的症状和体征（主要是相应脊髓节段受压所致的感觉肌力减退或出现截瘫、脊髓半切综合征、二便障碍，神经根受压所致的感觉肌力减退、放射性疼痛），MRI是诊断的金指标。所以对于心内科或普通内科医生来说遇到服用华法林抗凝治疗的患者突然出现腰背部剧烈疼痛、双下肢无力或感觉减退时应该想到椎管内出血的可能。

医院急诊复查INR3.26，脊柱科考虑凝血功能较差，未行椎管探察减压手术，停用华法林和胺碘酮，INR逐渐降至正常，但入院第3天患者双下肢无力逐渐加重出现截瘫，遂行急诊椎板探察减压术，手术顺利，于L2-5硬膜外清除血肿30ml。患者术后遗有双下肢肌力减退，进行康复训练。

问题3.华法林导致严重出血时如何处理？

A.　　停用华法林

B.　　皮下注射维生素K1

C.　　静注维生素K1

D.　　输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或重组凝血因子VIIa

专家解读

正确答案是：A、C、D。

服用华法林出现严重出血时（肉眼血尿、消化道出血、颅内出血、椎管内出血、心包内出血等重要部位出血，需要住院或输血）应紧急逆转华法林抗凝作用。首先应停用华法林，给予维生素K1拮抗，可以大剂量维生素K1静脉注射，使INR在2小时内开始下降，24小时内降至正常值范围。尽管常见静脉注射维生素K1发生过敏反应的报道，但实际发生率仅为十万分之三。为避免发生过敏反应，可将维生素K置于50ml以上的溶液中静点20分钟以上。

口服维生素K1（5mg）起效较慢，通常在24小时内降低INR。皮下注射维生素K1效果次于口服低剂量维生素K1，不推荐使用。

中华医学会心血管病分会年共识中建议肌注维生素K1逆转华法林抗凝作用，但我们考虑INR升高时肌肉注射会增加血肿风险，故推荐静脉注射维生素K1。

华法林导致严重出血时还可以考虑输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或重组凝血因子VIIa。

新鲜冰冻血浆是临床上紧急逆转华法林抗凝作用最常用的血液制品，但有增加容量负荷和导致感染的风险，需要交叉配血，解冻也相应延长用药时间。因华法林半衰期较长而输注的凝血因子半衰期较短，需要同时使用维生素K1。输注过程中荨麻疹是最常见的不良反应，过敏发生率较低为二万分之一，急性肺损伤为最致命的并发症，发生率为五千分之一。

凝血酶原复合物（PCC）在逆转INR方面的作用好于新鲜冰冻血浆，不需要交叉配血，没有增加容量负荷的风险，可于30～60分钟内滴完。输注过程中如有DIC或血栓的临床症状或体征，需要立即停用，并用肝素拮抗。

重组凝血因子VIIa可通过组织因子和非组织因子途径促进凝血酶和纤维蛋白的形成，有增加血栓的风险，目前支持用于华法林导致出血的证据比较有限，故仅用于威胁生命的出血。

该患者入院后仅被动地停用华法林，而未进行积极的逆转华法林抗凝作用的药物治疗，可能是导致入院后患者椎管内出血增多、症状逐渐加重的原因，入院后如果能给予拮抗华法林抗凝作用、及时手术也许对手术后恢复及改善预后更有好处。

问题4.该患者1年半后房扑复发，再次射频消融术后首选的抗凝药是什么？

A．　　不能服用抗凝药

B．　　阿司匹林

C．　　华法林

D．　　新型口服抗凝药（NOACs）

专家解读

正确答案是：C、D。

根据年ACC房颤指南该患者属于瓣膜病房颤，具有长期华法林抗凝的适应证。之前长期服用华法林，INR稳定，同样服药剂量连续两次INR均为2.24。患者因感冒服用头孢呋辛、鼻渊舒、金花清感，服药2～3天后INR5.22。广谱抗生素头孢呋辛具有增强华法林抗凝强度作用，而两种中药的复方制剂也可能对华法林抗凝产生影响。该患者INR快速升高考虑上述合并用药有关，但考虑医院就诊时INR已明显下降，随后仍然出现硬膜外血肿进一步扩大，故再次应用华法林必须十分谨慎。该患者为二尖瓣生物瓣置换术后，根据指南推荐可以使用NOACs，考虑NOACs在预防卒中和体循环栓塞不劣于华法林，且严重出血低于华法林，所以考虑首选NOACs。

问题5.可以增强华法林抗凝作用导致INR升高的心血管药物有哪些？

A.胺碘酮

B.普罗帕酮

C.地尔?

D.氟伐他汀

专家解读

正确答案是：A、B、C、D。

华法林经胃肠道吸收，生物利用度较高，在血液循环中与血浆蛋白蛋白结合，蛋白结合率高达98.1%～99.56%。华法林为两种不同活性的消旋异构体R和S的混合物，两种异构体在肝脏通过不同的途径代谢，S-华法林异构体比R-华法林异构体的抗凝效率高5倍，因此干扰S-华法林代谢的药物对华法林的抗凝作用影响会更加显著。

胺碘酮也有较高的血浆蛋白结合率，与华法林合用时能竞争华法林蛋白受体，使血浆游离华法林浓度升高；另外胺碘酮及其活性代谢产物脱乙基胺碘酮通过抑制CYP2C9和CYP1A2活性影响S和R两种华法林异构体的代谢受到抑制，尤其是抑制S-华法林代谢，导致血中S-华法林浓度升高。此外胺碘酮通过非选择性降低华法林的清除率，使两种华法林异构体的血浆浓度均显著升高，使患者的PT和INR升高。国外研究显示与胺碘酮联用时华法林浓度可增加1.2-2倍，与单用华法林患者相比，联用胺碘酮患者INR大于5的风险增加1.3倍，且通常是在联用的前3个月发生。

另外心血管内科常用的普罗帕酮、氟伐他汀和地尔硫?也分别通过减弱华法林的代谢，与华法林竞争血浆蛋白的结合部位，增加血浆中游离华法林浓度，从而增强华法林的抗凝作用。华法林与这些药物合用也应该注意小幅度调整剂量及增加检测INR频率，及时发现异常调整剂量。

预后

患者术后双下肢感觉即刻恢复，卧床半年，期间进行康复运动，术后半年左右大小便功能正常，可自主控制。术后1年半双下肢肌力恢复可正常行走，余留左足背屈受限。

华法林致脊髓硬膜外血肿的诊断难点

急性发作的严重的放射性颈腰背部疼痛，伴迅速进展性神经根或脊髓受压的症状和体征（受累平面以下感觉肌力减退，腰部累及马尾神经可出现二便障碍）是椎管内硬膜外血肿的典型表现，MRI可以明确诊断。诊断的关键在于临床医生对华法林导脊髓硬膜外血肿的认识，遇到服用华法林的患者出现突发腰背部剧烈疼痛、肢体肌力减退感觉障碍应警惕此病，及时行MRI检查有助于早期诊断。另外服用华法林的患者随身携带特殊用药卡片记录华法林的使用时间和剂量对提醒临床医生考虑此病、提高诊断率也许会有所帮助。

华法林导致硬膜外血肿的临床表现

急性发作的严重的放射性颈腰背部疼痛，伴迅速进展性神经根或脊髓受压的症状和体征（受累平面以下感觉肌力减退，腰部累及马尾神经可出现二便障碍）是椎管内硬膜外血肿的典型表现，MRI可以明确诊断。

INR异常升高或出血时的处理

根据INR升高的程度及是否伴有出血其处理方式不尽相同，具体处理措施见（表1）。

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