静脉回流曲线联系心功能曲线对心脏术后NE [复制链接]

CardiacOutputResponsetoNorepinephrineinPostoperativeCardiacSurgeryPatients:InterpretationWithVenousReturnandCardiacFunctionCurves*

重症行者翻译组编译

JacintaJ.Maas,MD;MichaelR.Pinsky,MD,MCCM;RobB.deWilde,PhD;EvertdeJonge,MD,PhD;JosR.Jansen,MS,PhD

目的:我们研究在心脏术后应用去甲肾上腺素可以提高MAP患者中，应用去甲肾上腺素对CO的影响。我们假设CO变化的方向取决于心脏基线功能（的变化），如具体的SV（每搏输出量），以及随之变化的体循环平均充盈压和血管舒张状态

设计：干预性研究

单位：医院ICU

患者:16个心脏术后机械通气的患者

干预措施:吸气暂停作为基线-1,增加去甲肾上腺素剂量时,基线-2（三个测量点）

监测和主要结果:我们监测MAP、心率、CVP、心输出量(CO)、每搏变异率（SVV），并使用吸气暂停动作，体循环平均充盈压，计算静脉回流阻力和体循环阻力（SVR）.所有患者每增加去甲肾上腺素0.04±0.02μg·kg-1·min-1,MAP增加20mmHg。10名患者CO减少而6名患者增加。所有患者的体循环平均充盈压、体循环阻力和静脉回流阻力增加，而SVV减少。静脉回流阻力和体恤和阻力在CO降低的患者中增加的更明显(p=0.andp=0.)。心率下降的患者同时CO下降(p=0.)，而心率变化不明显的患者CO增加。SVV基线水平高的患者CO增加(14.4±4.2%vs.9.1±2.4%,p=0.)。SVV8.7%可以预测去甲肾上腺素可提高CO。（ROC曲线下面就0.）

结论：去甲肾上腺素引起的CO的变化取决于液体复苏的平衡（增加的体循环平均充盈压）、静脉回流阻力的变化和基础心功能。因此，CO对去甲肾上腺素的反应可以应用SVV进行预测。(CritCareMed;41:–)

KeyWords:cardiacoutput;cardiacsurgery;meansystemicfillingpressure;norepinephrine;vascularresistance

NE(去甲肾上腺素)是感染性休克常用的血管收缩药，因为它可以维持血管的张力状态，也被推荐用于顽固性心源性休克。但是，NE对于CO的影响是很多样的。存在或不存在感染性休克的患者应用NE后CO可能增加或减少。近期在感染性休克患者身上发现，并常用于解释上述现象的心血管生理原理，包括增加心脏收缩性，心脏前负荷，冠状动脉灌注和后负荷。争论的焦点是对的循环血流和静脉回流产生的影响，且不受心脏收缩性影响。也许，NE对于CO最终的影响取决于增加了血管收缩继发性增加的前负荷与增加了MAP继发性增加的后负荷之间的平衡关系。此外，静脉回流阻力增加可能是由于NE导致静脉血管收缩。至今为止，尚无人体研究描述NE的效果是由于影响了循环血容量的（如测量体循环平均充盈压PMSF）、静脉回流阻力、总的体循环阻力以及静脉回流曲线与心功能曲线的交点而产生的。近期，我们证实了ICU患者床旁测量PMSF和RVR的可行性。而且，使用同样的测量技术，我们在小猪模型上发现了多巴酚丁胺的血流动力学效果。

本研究的目的是确定去甲肾上腺素（NE）对心输出量（CO）变化决定因素的影响以及用Guytonian静脉回流曲线及心功能曲线对这些影响给予解释。我们假定NE能够通过从静脉容量血管补充有效血容量来提升CO（增加PMSF），或者要么通过增加静脉回流阻力减少静脉回流，要么增加左心室后负荷来降低CO（全身血管阻力增加）。

材料与方法

纳入了16例择期行冠脉搭桥术或二尖瓣成形术的患者。既往有心肌梗塞、左室EF45%、主动脉瓣关闭不全、主动脉瘤，或者广泛的外周动脉闭塞性疾病的患者被排除。术后立即给予丙泊酚（3.2mg/kg/h）和舒芬太尼（0.17ug/kg/h）持续镇静。患者应用APRV机械通气模式,呼吸机条件为潮气量为7.3±1.3ml/kg，呼吸频率12次/分，PEEPpxH2O；维持正常血碳酸水平（PaCO-45mmHg）。所有的患者循窦性心律，应用60ml/h的液体和儿茶酚胺类药物维持血液动力学稳定。在研究期间，除了程序性增加NE的剂量外，其他血管活性药物治疗不变。

生理指标监测

连续监测有创桡动脉压、中心静脉压（CVP）;应用modelflow模型的脉搏轮廓分析法（Modelflow,荷兰FMS公司）监测连续动态CO，SV和SVV（每搏变异度）。指示剂为氯化锂（0.3mmol）。

PMSF的测定

我们分别在设定5、15、25和pxH2O的气道平台压时保持吸气暂停12秒，在最后3秒测量已达稳态的MAP、CVP以及CO。为了保证血液动力学基线稳态，每次测量时吸气暂停之间的时间间隔为1分钟。在吸气暂停期间，当气道压增加时，CVP也随之增加；而CO和MAP在肺开始膨胀后的7-12s，经过3-4次心动周期后下降并趋稳定。然后，根据CVP和CO对应的数值勾画出静脉回流曲线，PMSF被认为是通过这些数据点连线延长后与横轴相交的CVP值（图1）。

图1.某位患者在四次吸气暂停后勾画的静脉回流曲线，在气道压增加时，CVP增加，CO下降。PMSF是当CO是0时的CVP（箭头标记处）。在基础状态下测量（实心方块、直线，PMSF为a点）以及在增加NE剂量后的测量（空心圆、虚线，PMSF为b点）.

试验流程

ICU患者稳定,CO,PMSF，PCV等数据基线测量完成（基线-1）。接下来,持续增加NE输注剂量至MAP增加20毫米汞柱,15分钟后重新测量上述数据。将NE剂量回调至基线1时剂量15分钟后，即基线2状态，观察期结束。

数据分析和统计学方法

静脉回心血量数据(PCVvs.CO.)是采用最小二乘法的数据处理方式。回归线从零点到心拍的外推法决定PMSF的确定为回归线延伸至CO为0。血管外周阻力计算SVR=[MAP-CVP]/CO。静脉回流阻力RVR=[PMSF-CVP]/CO)。静脉回流的压力梯Pvr=PMSF-CVP之间的压差。基线值与增加NE剂量后差异-配对T检验,SVV对NE剂量改变后CO变化的预测性roc曲线。敏感性、特异性以及曲线下面积.所有的值多作为平均数±标准差。P小于0.。

结果

16例患者纳入研究的平均年龄64±11岁,平均体重90±17公斤,和平均身高±8厘米。除了1例接受二尖瓣成形术，所有患者接受冠状动脉搭桥手术。所有患者接受低剂量μgNE(0.04±0.03ug/kg*min)治疗。除了1例接受低剂量多巴酚丁胺(1ug/kg*min),其他患者没有使用其他血管活性药物。表1显示了所有的测量数据，包括初始(基线-1),增加NE输注剂量，回到初始NE剂量（基线2）。血流动力学方面基线1和基线2之间没有明显差异。NE剂量增加平均0.04±0.02μg?kg，MAP最低增加19.7±8.7毫米汞柱。

增加NE后10例患者出现CO降低，6例患者出现CO增加。CO降低组，NE剂量从0.04±0.04增加至0.04±0.09?μg/kg*min；CO增加组,NE剂量由0.04±0.04增加至0.08±0.02μg/kg*min。NE初始剂量和增加剂量两组之间无差异。与增加NE剂量CO升高组（6例）相比，CO降低组（10例）患者PCV、SVR和RVR出现显著的升高(p值0.,0.,和0.)。此外,10例（CO降低组）患者心率(p=.)有下降趋势,但SV较稳定。而6例（CO增加组）心率稳定且SV上升(p=0.)。进一步发现，CO降低组SV基线数值较低(p=0.)。

SVV对NE剂量改变后CO反应性的预测价值，ROC曲线的曲线下面积0.(95%CI0.--0.,p=0.0)被发现和截止SVV值的8.7%敏感性和特异性分别%和70%。

讨论

研究显示，在稳定的心脏术后病人，由于基线心室反应性不同，NE引起的血压升高可能与CO的增加及减少都有关。基线SVV更高的病人用NE升压时CO也会增加。

这种CO不同反应的现象在另一组相似的病人那里得到了解释：NE对这两个亚组病人静脉回流和心室功能的作用是不同的。为了说明这一点，我们根据吸气保持绘制了这些病人的静脉回流曲线，并估算出CO增加及减少的病人的心功能曲线（图2A和B），用SVV来衡量心功能曲线的陡度（21）。由于心脏只能将回流的血液泵入动脉，且心脏本身的容量非常小，几次心搏以后静脉回流与CO非常接近（22）。因此，心功能曲线和静脉回流曲线的交点反映实际的CO，而二者之间关系的变化必将引起CO的变化。这一观点将在下文中进一步阐述。

NE引起的CO增加

我们根据PCV、PMSF及CO的平均值（表1）绘制了6例CO增加组患者的平均静脉回流曲线和心功能曲线（图2A）。NE通过2个机制引起这些病人静脉回流曲线的改变：有效循环血量的增加主要表现为PMSF的增加及RVR的增加。PMSF是怎样增加的？这种情况常出现在由于全身血管顺应性降低或非张力性容积减少时。虽然使用小剂量NE时全身血管顺应性的变化很小，但是，可能引起了高非张力性血管床（即顺应性极好的血管床）血流的再分布，减少了全身的非张力性容积。所谓非张力性容积是指不产生血管内压力的那部分血容积，但可转化为张力性容积（进一步扩张血管并产生血管张力的那部分容积，PMSF）补充循环血量。（牵张血管，形成血管内压力的容积，PMSF）。因此在使用NE的过程中，当PMSF增加而总的血容积不增加时，PMSF的增加是由于非张力性容积向张力性容积转化的结果（图2A点a到点b的变化）。这种由非张力性转化张力性容积产生的容积补充，可能是提高了在非张力性容积占很高比例的那部分血管的小动脉阻力（如内脏循环）或静脉平滑肌张力选择性升高的结果。

静脉平滑肌张力升高不仅会减少非张力性容积，还会减少静脉血管的半径，增加RVR，表现为应用NE后静脉回流曲线斜度较基线时下降（图2A,点c）。若PCV不变，NE提高了PMSF,则PVR（静脉回流压力梯度）增加。虽然在使用NE时PVR和RVR都增加了，但它们的比值（即静脉回流量）也增加了。由于静脉回流随着时间的推移必须和CO相等，因此，静脉回流曲线和心功能曲线的交点决定了CO（图2A，点a和c）。若心功能不变，心功能曲线应该恰好经过这个交点。

与基线比较，应用NE时SVV降低，说明了患者心功能曲线位于到不太陡峭的部分（心功能曲线B或C点）。这种心室的改变可能与充盈的增加（过度充盈）或者后负荷增加导致的心排受损有关。因为在CO增加组患者中，SVV的下降最有可能的主要原因是增加了前负荷（增加静脉回流），类似扩容，在这种情况下，该现象是由于非张力性容积转化为张力性容积，起到扩容的效果。因此，在应用NE增加了CO的患者中，NE可能的作用机制是血管内容积的再补充导致了PMSF的增加，与相应增加的RVR和左心室后负荷比较，前者有着更强的影响。

这种血管活性药物相关的非张力性容积的再补充现象，在应用α-肾上腺素受体奋剂（盐酸甲氧明和UK04–18）的狗试验中已经被证实。相似的，对正常心功能的猪，在没有影响RVR的情况下，NE的确使静脉回流曲线右移（增加了PMSF），增加静脉回流和CO。近来，在感染性休克患者中发现在输注或增加NE时，心脏前负荷（以左室舒张末面积评估）是增加的。这些研究中并不能确定，舒张末容积增加是否与静脉回流增加相关，心脏扩大是否与前负荷增加相关，或者二者均存在。但有可能的是，在感染患者中，非张力性容积可以被看作血容量库，血容量能够再充盈也源于此。考虑到在感染性休克复苏中，经常可以观察到显著的血管舒张和回水（额外的血流量），这种设想似乎是合理的。Monnet等人研究也表明，在心源性和低血容量性休克中主要表现为血管收缩，因此NE可能无法显著改变前负荷，从而可能对CO有不同的影响。的确，在其他研究如心源性休克、头部创伤、感染患者中，输注NE不改变CO。最新的两个研究没有提供患者具体的数据。因此，令人质疑的是，在这些患者中是否CO始终稳定，又或者他们研究对象的包括了CO增加也有CO降低的患者。

去甲肾上腺素能降低心脏排血量

在其余10例患者的实验中证实应用NE能够降低心排血量，从表2B中可以得出，NE对于静脉回流量或心脏排血量的影响至少有3种机制，和CO增高组相似有相同的两个，即PMSF(平均体循环充盈压)升高（从d点至e点）和静脉回流阻力增加（至f点），还有心功能曲线右移（至g点）。与CO增加组中平均体循环充盈压升高的机制相似，即增加了有效血容量，原因是血液在分布，离开非张力容积血管床到张力性容积血管床，静脉回流阻力增加。重要的是，静脉回流阻力的斜率有非常大的改变。尽管在本组研究中平均体循环充盈压升高明显，但是静脉回流减少，主要是由于静脉回流阻力升高导致了Pvr/RVR比例降低，而静脉回流=Pvr/RVR，这解释了CO降低的原因。、

心功能曲线与静脉回流曲线的交叉点说明了第3种机制，由于PMSF和CVP升高，在同一心功能曲线下移至较为陡直的部分（心功能曲线A点）并非CO降低的机制，SVV降低也不能支持，CO的下降仅可能是心功能曲线右移的结果，表现为较基线更为低平（心功能曲线B点）、甚至是平台期（心功能曲线C点）的心功能曲线(图2B,虚线表示的心功能曲线，g点)。因此CO降低组患者中，左心后负荷的增加变成主要原因。初始的SVV水平，一个简单的评估液体反应性的工具，可以鉴别出这些患者；这不仅支持这一机制，更重要的是说明这一简单的床旁评估手段能够预测NE诱导的血管张力升高对CO的影响。其它研究有类似的报道，Desjars等人发现在脓*症的患者中应用NE有出现MAP升高后出现CO的下降，同样在脓*症休克的患者中应用NOS抑制剂提高MAP时出现CO的下降，心源性休克的患者CO下降归因于二尖瓣关闭不全。

重要的是在NE降低CO的患者中出现HR减慢，但是SV无变化。NE对于HR的影响以前的报道是有差异的。也有报道脓*症休克的患者应用NE后心率没有下降的。事实上，在脓*症休克临床及动物应用NE后HR加快，但仍有实验证实在正常人群及高血压人群中NE能降低心率，在一些动物实验中也有此证实。在这些研究中心率下降主要是NE引起血压升高后，压力感受器介导中枢交感兴奋性下降，不管怎样，压力感受器介导的心率变化与动脉及静脉血管扩张，血管阻力降低有关。也可能NE增加血管平滑肌张力产生的效应超过交感活性减低，现在难以解释NE同时降低了CO及HR，这情况类似于其它CO增加的亚组的表现。另外可能的解释是压力感受器介导反应，往往在低血压时表现更为突出。张力性容积增加导致右心房压升高也不能解释，因为其可导致HR的下降。总之，NE自身的beta作用可导致HR加快。

NE对于CO不同影响及升高MAP的表现类似于主动脉瘤修补前夹闭主动脉的血流动力学反应，夹闭腹部动脉即刻引起MAP的升高，然而心室泵功能好者，非张力性容积减少，PMSF和CO升高，心室泵功能差者，PMSF升高，后负荷增加，CO下降。

本研究的临床意义：

在保持器官的灌注压的同时维持适当的心输出量，对于一个低血压的患者来说是至关重要。因此临床医生要输液和血管活性药物之间做出选择。我们的研究对NE改变CO的机制进行了探讨。对有些病人来说，应用NE能够模仿输液对CO的影响，而对另外一些人来说，NE能使CO降低，因为RVR增加与静脉回流的减少不成比例，也因为收缩力储备的降低。我们的数据进上一步表明，对于心脏手术术后的患者来说，SVV大于8.7%可能与NE引起的CO增加有一定关系。在面对血压低的危重患者时，临床医生可以根据患者对液体的反应来选择输液，NE或两者同时使用，以使血管重新充盈起来。重要的是，我们的研究还表明SVV小于8.7%不仅与NE引起患者CO降低有关，还可能与患者的HR及心功能降低有关。在这类病人中，如果想要提高MAP和CO，就可能需要加用正性肌力药物，如多巴酚丁胺等。在对猪进行试验时我们发现，多巴酚丁胺能够通过提高心功能来降低PCV，进而导致引起静脉回流的压力梯度增加。RVR下降的结果就是CO升高。对于那些有许多其他情况如外伤，脓*症的病人来说，在这一简化的方法被普遍应用于临床治疗之前，我们需要进行更多的研究。而我们的上述方法也可以被应用于对这些病人的研究。从临床的角度来说，CO增加并不总是复苏的目标。对于那些高代谢状态的低血压患者，有时会将升高MAP作为复苏目标以增加重要脏器的灌注压，即便这会降低CO。最后，避免外周组织水肿的平衡复苏的另外一个潜在目标。从这一方面来讲，NE和输液都能增加PMSF，并使毛细血管和静脉的静水压升高，增加了外周水肿的可能。因此，这些研究的结果不支持NE能减少外周水肿的这一说法。理论上，如果动脉血管收缩能够降低毛细血管压力的话，NE可能对毛细血管滤过系数有好处。此外，NE导致的血管收缩能导致通过毛细血管床的血流减少，从而降低全身毛细血管滤过压。然而，本研究没能对NE与外周水肿形成之间的关系进行研究。

限制与假设

尽管本研究发现心输出量对NE的反应结果具有统计学意义，但由于此项研究样本量只有16名患者，可以假设，这些差异可能随着样本量的增加而逐渐减少。尽管试验结果的变化趋势不会发生改变，但在大样本队列研究中，某些差异可能会出现统计学意义。在本研究人群中，由于研究对象能保证心输出量及血压稳定，NE的剂量变化并未显示出临床差异。与血压正常的患者相比，低血压的患者在血压恢复后会出现不同的反应。然而，以前尚无有关NE对体循环平均充盈压影响的人体研究报道。为了此项探索性研究，我们选择了一组在大量监测设备下稳定的人群，观察NE的作用。未来研究将针对脓*症、低血容量、心室功能受损导致的低血压及容量复苏之后，NE对心输出量的影响进行探讨。

吸气保持测得的体循环平均充盈压的技术尚未通过对照组的研究验证，即为完全停止循环血流情况下测得的体循环平均充盈压。但是，Pinsky通过正常犬类试验表明，应用机械通气策略测得的体循环平均充盈压与循环完全停止的状态下测得的结果完全相等。最近在试验猪身上的一项研究中，我们发现置于肺动脉或主动脉的流速探针，以及Modeflow脉搏轮廓对血流量的测量结果是可以相互转换的。此外，我们还发现，置于肺动脉或主动脉的流速探针，以及Modeflow脉搏轮廓对机械通气策略测得的体循环平均充盈压也是可以互换的。既往对心脏术后患者的多中心研究中得出一种Modelflow校正标准，此标准是恰当的，且血管活性药物对心输出量曲线的变化不受影响，因此我们对增加NE剂量后的Modelflow标准尚未进行校对。

我们假设在基线水平和应用NE的情况下，静脉顺应性为一个常数恒量。尽管在猫的试验中，NE不能改变其静脉顺应性，但目前尚无相关的人体试验。

我们的研究是在患者无自主呼吸，应用机械辅助通气的情况下进行的，因此，他们具备规律的心率变异率。所以在静脉回流曲线、体循环平均充盈压、心输出量、每搏量变异率的评估可靠性方面具有先决条件。这也是此项分析不能直接应用于其他患者的主要原因。

结论

NE引起平均动脉压升高的同时，可增加或减少心输出量。对于心脏术后处于稳定期的患者，NE对心输出量的影响取决于增加循环血量、收缩静脉、增加左室后负荷三者之间的平衡。每搏量变异率的增加与NE所致的心输出量的增加存在相关性。

编者按

该试验的意义高手我们NE对于血流动力学的影响，更重要的是告诉我们预测血管活性药物反应性的方法。我们都知道在进行液体复苏前，必须先进行液体反应性的判断。随着研究的深入，我们也发现有必要在进行肺复张前对肺的可复张性进行判断。因此，我们大胆推测在可预见的未来，对于血管活性药物使用前也需要对其反应性进行判断。从而避免血管活性药物的选择根据休克类型或病因进行选择。根据病理生理的特征制订目标，并判断血管活性药物对其的反应，似乎更合乎重症医学的原则。

该试验选择的患者为术后，循环较稳定的患者，从另一侧面反映对于休克早期存在容量不足时NE的意义，以及即使是低血容容量性休克，液体过负荷也是存在危害。但缺乏对循环严重紊乱患者的研究，尤其是严重的心源性休克。