中国生物瓣膜行业研究报告
1瓣膜性心脏病（VHD）简介
人体的心脏分为左心房、左心室和右心房、右心室四个心腔，两个心房分别和两个心室相连，两个心室和两个大动脉相连。心脏瓣膜就生长在心房和心室之间、心室和大动脉之间，起到单向阀门的作用，保证血流单方向运动，在保证心脏的正常功能中起重要作用。人体的四个瓣膜分别称为二尖瓣、三尖瓣、主动脉瓣和肺动脉瓣。心脏瓣膜病（VHD）就是指上述瓣膜因风湿热、黏液变性、退行性改变、先天性畸形、缺血性坏死、感染或创伤等出现了病变，影响血流的正常流动，从而造成心脏功能异常，最终导致心力衰竭的单瓣膜或多瓣膜病变。心脏瓣膜病是我国一种常见的心脏病，其中以风湿热导致的瓣膜损害最为常见。随着人口老龄化加重，老年性瓣膜病以及冠心病、心肌梗死后引起的瓣膜病变也越来越常见。
2VHD分类及流行病学研究
依据心脏瓣膜病的病因，可以分为风湿性心脏病、感染性心内膜炎、缺血性心脏病、退行性心脏病、先天性心脏病等。根据病变位置，VHD主要分类如下：
2.1二尖瓣病
二尖瓣疾病主要包括二尖瓣返流（MR）、二尖瓣狭窄（MS）及二尖瓣脱垂，其中二尖瓣返流占所有二尖瓣疾病患病率的约65%。二尖瓣返流是二尖瓣无法完全闭合，导致心室收缩时血液从左心室流入左心房的情况。二尖瓣返流患病率随着年龄增长而上升，在西方国家，75岁以上的人口中约10%患上此疾病。对于严重的二尖瓣返流，通过开胸手术以体外循环方式进行二尖瓣置换或修复是标准治疗方式。
2.2主动脉瓣病
主动脉瓣狭窄（AS）是一种常见的心脏瓣膜病，是指主动脉瓣开放受限，致使左心室收缩时血液从左心室流向主动脉的阻力增加。全球各地患主动脉瓣狭窄的患者人数约在18～20百万人，并预期将持续增加。该增加主要是由于受到风湿性热、先天性主动脉瓣结构异常及老年性主动脉瓣钙化的患病率上升所致。中国患者人数增加主要是由于风湿性瓣膜性心脏疾病的患病率上升所致。与美国的患者相比，中国的主动脉瓣狭窄患者因高钙量及高比例的二尖瓣形态而通常需要进行具有特殊特效的治疗，例如具有相对强大的基础径向支撑。
主动脉瓣返流为导致心脏舒张时血液从主动脉瓣到流入左心室的主动脉瓣不完整闭合。主动脉瓣返流的病理成因包括瓣膜退化及主动脉瓣根部扩大、风湿性热、心内膜炎、粘液状变性、主动脉根部剥离以及结缔组织或风湿性疾病。主动脉瓣病可以通过外科主动脉瓣置换（SAVR）或以较少见的经导管主动脉瓣膜置换术（TAVR）治疗。
2.3肺动脉瓣病
肺动脉瓣疾病主要指肺动脉瓣返流（PR）及肺动脉瓣狭窄。肺动脉瓣返流是肺动脉瓣无法完全闭合，导致心脏舒张时血液从肺动脉流入右心室。肺动脉瓣疾病最常见及主要的成因是医源性相关因素，包括因过去进行手术为ToF（法洛四联症）及其它先天性心脏病患者提供治疗而引起的RVOT（RightVentricleOutflowTract）功能衰退。
2.4三尖瓣病
三尖瓣疾病主要包括三尖瓣返流（TR）及三尖瓣狭窄。三尖瓣返流占所有三尖瓣疾病患病率约60%。目前，全球并无处于注册临床试验阶段的TTVR管线产品。
上述主要VHD患者的发病情况及发病患者复合年增长率如下：
上述两项VHD流行病学研究表明了我国VHD患病人群的特点：（1）AR患者多于AS，随着人口老龄化的发展，退行性病变逐年上升，是主动脉瓣病的主要病因；（2）MR是我国VHD发病最多的，风湿性是MR的主要病因。
3人工心脏瓣膜分类及比较
人工心脏瓣膜是一种用于治疗心脏瓣膜疾病或缺损心脏的植介入医疗器械，置换人体心脏内发生病变的瓣膜，可使患者重建血液循环动力功能，在心血管治疗领域具有重要作用。按材料不同，人工心脏瓣膜可以分为机械瓣和生物瓣。根据瓣叶不同，机械瓣可分为双叶瓣和单叶瓣。生物瓣是用其他动物的心包或主动脉瓣加上一些人工支架和织物制成的，可分为支架生物瓣和无支架生物瓣。其中有支架生物瓣包括介入瓣和外科瓣，介入瓣包括自扩张介入瓣和球囊辅助扩张介入瓣，外科瓣包括牛心包瓣和猪主动脉瓣。
3.1机械瓣VS.生物瓣
机械瓣优点：
（1）耐久性好。机械瓣是由碳材料、金属及人造织物制造的，可持久使用，体外试验时，机械瓣可以承受超过年的磨损。
（2）小口径(19mm及以下)的机械瓣，几何瓣口面积相对较大，适用于小主动脉瓣环的病人。
（3）机械瓣膜的高度低，适合主动脉瓣置换时冠状动脉开口低的情况。
但是，机械瓣的缺点也非常突出：
（1）需终身服用抗血栓药物，预防血栓在瓣膜上形成；
（2）抗凝治疗可增加全身不同部位出血和栓塞的危险。在中国汉族人群中，出血的比例较高，每年有一定比例的病人因为抗凝治疗的并发症而致死、致残；
（3）植入机械瓣膜后的病人，抗凝药华法林使得有其他健康问题的患者用药很复杂，而且增加手术或其他侵入性治疗的风险；
（4）女性病人还可能有月经增多的问题，怀孕妇女有时需要阶段性肝素替代华法林治疗；
（5）人工瓣膜机械障碍。这是因为植入的人工瓣膜周围的组织增生过度，干扰到了瓣叶的活动，使瓣叶启闭异常，可能需要再次手术。
生物瓣膜优点是不需长期抗凝。由于制造材料的特性，生物瓣植入人体一段时间后(半年左右)，其表面会被沉积的纤维蛋白和血管内皮等组织覆盖，如同在它的上面刷了一层油漆。这样其表面就不与血液接触，避免了激活血液的凝血反应。基于上述原因，生物瓣的优点是手术后只需要抗凝半年即可，患者不需要长期抗凝治疗，生活质量有所提高。
生物瓣膜缺点是会出现毁损，使用寿命较低。其使用寿命与下面几个因素有关：
（1）瓣膜的受力大小。压力越高，瓣膜越大，瓣膜总的受力就越大，损坏就越早。这就是二尖瓣位比在主动脉瓣位坏得早的原因；
（2）心率的快慢；
（3）血钙代谢的情况。如慢性肾衰病人，血钙及血磷代谢异常，生物瓣膜容易损坏；糖尿病人瓣膜损毁的概率更高；
（4）此外，生物材料本身的不均一性也是影响瓣膜耐久性的因素之一。如动物个体间的体质差异造成其心包质量的差异。
一项大宗临床数据(非随机研究)，包含了家美国医疗机构，对比了11,例主动脉瓣生物瓣膜和19,例主动脉瓣机械瓣膜置换术患者~年的随访结果，结果显示，生物瓣膜置换术在死亡、因出血再次干预、卒中或栓塞以及二次手术相关死亡的发生率均小于机械瓣膜置换术，然而因瓣膜衰败再次手术的比例更高。目前，生物瓣膜制作工艺进步飞速，基本能满足不需要长期抗凝、置换后接近正常的血流动力学、能维持长期组织学上与功能的完整性的要求。目前已有生物瓣置换术后20~25年的随访数据发表。
3.2生物瓣膜VS.瓣膜修复
随着对瓣膜结构（包括主动脉瓣和二尖瓣）的深入理解，越来越多的中心尝试瓣膜成形手术来修复瓣膜病变。瓣膜修复手术技术的成熟，一定程度上降低了瓣膜置换（生物瓣膜置换）的比例，其中以二尖瓣成形技术更为成熟。主动脉瓣成形受制因素较多，临床指征尚不明确，制约其进一步推广。当满足以下三个条件时，二尖瓣成形手术被认为优于二尖瓣置换术：
（1）二尖瓣成形术死亡率比置换术更低，虽然缺乏临床随机对照研究结果支撑，但绝大多数的临床数据统计结果都显示二尖瓣成形手术的死亡率（30d死亡率）只有二尖瓣置换术的一半；（2）当二尖瓣成形术纠正了二尖瓣病变后，和二尖瓣置换相比左心室功能被更好的保留；
（3）二尖瓣成形手术可以规避人工瓣膜血栓拴塞、机械瓣膜抗凝引起的出血或生物瓣膜的结构性衰败问题。而瓣膜病变只是局限于二尖瓣后瓣，二尖瓣成形手术更是优于二尖瓣置换（IB）。
同时，不同病因导致的二尖瓣狭窄或关闭不全，成形修复的效果也不同。老年患者既往被认为常合并瓣环钙化、心功能下降等，考虑到其预期寿命，选择进行生物瓣膜置换更为有效。但近来随着术前超声心动图评估效能的增强、瓣膜解剖认识的深入、对瓣膜成形的更多技巧选择等，在老年人群中选择性地行二尖瓣成形也可以获得不错的远期效果。同样的问题也存在于风湿性瓣膜病、Barlow病、Marfan综合征、缺血性心肌病、感染性心内膜炎等患者人群中，对于这些非退行性病变导致的二尖瓣病变，了解瓣膜病变的类型及可通过成形获得的结果是取决于是否可行修复手术的关键。虽然一些临床研究结果证实，对这一类患者选择不同的成形方式也可以获得理想的远期效果，但相较于瓣膜置换，并没有确切的优势。
3.3外科瓣VS.介入瓣
随着介入技术的进步，TAVI、Mitraclip等介入瓣膜手术也成为特定患者的可选之一。对高危的重度二尖瓣关闭不全患者，Mitraclip技术可获得二尖瓣二孔化的效果，有效缓解二尖瓣反流症状，并且介入手术的低创伤性也让高危患者避免了体外循环手术的相应不良反应。一项荟萃分析研究了－年间所有的Mitraclip手术的临床效果，结果显示手术成功率为72%~%，30d死亡率0~7.8%，术后血流动力学和心功能可获得显著改善，而一年的生存率也在75%~90%，但是缺乏长期的随访结果。而扩大适应证的临床研究也显示了相应的结果。但是相较于瓣膜置换，Mitraclip并不具有优势。在另一项系统分析中，虽然Mitrachp组基线水平的心功能更差、年纪更大，但术后残余的二尖瓣中度以上反流Mitraclip组较置换组显著提高（17.2%VS.0.4%），30d死亡率并无显著差异（1.7%VS.3.5%），一年死亡率也相似（7.4%VS.7.3%）。因此，Mitraclip的临床应用适应证选择应更为严格，且目前的研究证据并不支持优于二尖瓣置换。
较于Mitraclip，TAVI/TAVR拥有更完善和成熟的临床研究和随访结果。对于sAS的患者［主动脉瓣面积≤0.8cm，峰值流速≥4m/s或平均跨瓣压差40mmHg(1mmHg=0.kPa)］，以往外科手术瓣膜置换是金标准，但对于合并有高度手术风险的患者（综合心脏小组评估，以预估术后30d死亡率超过15%为标准），外科手术瓣膜置换风险高。针对此类患者，TAVR被设计用来与外科手术瓣膜置换对比（包括经心尖和经股动脉两种途径）。
爱德华临床试验结果显示，TAVR的死亡脑卒中发生率（主要临床终点）与植入后瓣口面积（主动脉瓣膜狭窄的主要指标）非劣甚至优于SAVR。与SAVR相比，TAVR的优势在于较低的严重出血发生率（手术创伤小），劣势在于较高的瓣周反流、严重血管并发症发生率（瓣膜输送过程损伤股动脉）和永久性起搏器植入率（术中损伤传导束）。瓣旁返流是瓣膜置换术后的重要评价指标，与并发症高度相关。SAVR使用外科缝合方式降低瓣旁返流，但TAVR往往因为释放位置有误、瓣膜尺寸选择不当、瓣膜径向支撑力不足等原因无法与瓣周紧密贴合，造成瓣旁返流。另外，爱德华高危/中危/低危TAVR主动脉瓣面积会明显大于SAVR，而且能保持稳定。
4生物瓣的关键工艺结构
随着瓣膜置换手术量日益增多，人工瓣膜种类及工艺也在革新，下面将简要介绍外科手术瓣和介入瓣主要生产结构与生产工艺。
4.1外科瓣的关键工艺及结构
目前临床瓣膜选择时所需要综合考虑的最主要两个因素——瓣膜衰败及抗凝，其中瓣膜衰败与结构有关。瓣膜衰败，即结构性瓣膜退化(structuralvalvedeterioration，SVD)，是指二次手术、尸体解剖或临床观察中明确的手术瓣膜退化或功能异常(排除感染或血栓)，更多是指人工瓣膜本身的问题，例如磨损、断裂、钙化、瓣叶撕裂、支架蠕变和人工瓣膜组件的缝合线中断，也包括瓣膜修复后新发的腱索断裂、瓣叶穿孔挛缩等。对于生物瓣膜而言，SVD更多是因为生物瓣叶钙化等导致。常用的生物抗钙化策略有：
不同生物外科瓣产品对比及生产流程图如下：
4.2介入瓣关键工艺及结构
介入瓣产品的关键参数及相关产品对比如下：
5中国生物瓣膜临床适应症
5.1人工心脏瓣膜置换手术临床适应症
人造心脏瓣膜置换手术的适应证主要根据病人心脏瓣膜的损坏程度。凡是瓣膜病变严重又无法做成形手术的患者，只要全身情况允许都应争取实施瓣膜置换手术，病人的年龄没有绝对限制。
一些常见的病变略述如下：
（1）二尖瓣狭窄：如果瓣叶活动良好，仅为交界部粘连或轻度瓣下损坏，可争取行闭式扩张术或直视成形术。如果瓣膜钙化或漏斗样改变，则需要实行瓣膜替换手术；
（2）二尖瓣关闭不全：二尖瓣瓣环扩大或交界部局限的瓣叶卷曲者，可以争取实施直视成形手术。瓣叶穿孔、腱索断裂等、若成形手术难以完全矫正或成形手术失败，宜实施二尖瓣置换手术。二尖瓣狭窄合并二尖瓣关闭不全，大多数需要换瓣；
（3）三尖瓣损坏：通常三尖瓣不做换瓣手术。只有病变严重时才实施瓣膜置换手术；
（4）主动脉瓣狭窄：先天性主动脉瓣狭窄常可在青少年时期实施直视切开手术，中老年主动脉瓣狭窄多为先天性主动脉瓣二瓣化畸形的基础上钙化所致。需要实施主动脉瓣置换手术；
（5）主动脉瓣关闭不全：主动脉瓣关闭不全可由瓣环扩大、瓣叶撕裂穿孔、卷曲或脱垂等引起，通常应实施瓣膜置换手术。只有主动脉瓣轻度脱垂才可能做成形手术；
（6）肺动脉瓣病变：多为先天性畸形，很少需要换瓣，常需实施带瓣管道右心室－肺动脉转流术。
人造心脏瓣膜置换手术的相对禁忌症：
（1）风湿活动未被控制或控制不足3个月；
（2）心力衰竭合并心肌缺血损坏者如主动脉瓣狭窄的晚期病人，心功能有所改善，仍争取手术；
（3）肝、肾功能或全身情况太差而不能经受手术的患者；
（4）细菌性心内膜炎病人已出现败血症并多处感染者不宜手术。人造心脏瓣膜的选择：瓣膜置换手术中采用何种人造瓣膜应根据具体情况作具体分析。要考虑患者的年龄、职业、体力、精神状态，病人对瓣膜选择的意见，患者的心肌情况和患者能否接受长期的抗凝治疗等。
生物瓣主要适用人群：
（1）因生活方式原因，不愿终身抗凝的患者。
（2）孕期或有怀孕计划的育龄女性。
（3）活动量较大，且不能坚持定期血液检查的患者。
（4）对生活质量要求较高，不愿在饮食、服药和运动方面受到限制的患者。
（5）对于因出血史、受伤风险增高无法进行抗凝的患者，这是一个重要的考虑因素。
（6）病人年龄在60岁以上，建议使用生物瓣。目前的新指南已建议50岁以上的患者可考虑生物瓣，这样可以保证其耐久性并避免生物瓣在青少年中发生钙化。
（7）三尖瓣是所有瓣膜置换栓塞中血栓栓塞率最高的部位，这可能与此部位压力低，血流缓慢有关。临床观察在三尖瓣部位血栓栓塞率以碟瓣最高，球瓣次之，生物瓣膜最低，因此三尖瓣部位的瓣膜置换采用生物瓣膜比较理想。
换瓣手术的主要危险因素是：手术前病人身体状态，主要是心脏代偿功能与肺血管病变；附加心脏手术，例如换瓣同时行冠状动脉搭桥手术者危险性较大。目前，即使患者年龄偏大或再次手术也不十分困难。
5.2TAVR的临床适应症
绝对适应证：
（1）老年退行性钙化性重度主动脉瓣狭窄（aorticvalvestenosis，AS，超声心动图示跨主动脉瓣血流速度≥4m/s，或跨主动脉瓣平均压差≥40mmHg（1mmHg=0.kPa），或主动脉瓣口面积1.0cm2，或有效主动脉瓣口面积指数0.6cm2/m2，同时对于低压差-低流速患者，根据左心室射血分数是否正常需进行进一步评估（如行多巴酚丁胺试验）明确狭窄程度。
（2）患者有主动脉瓣狭窄导致的临床症状（分期D期）或心功能减低，包括左心室射血分数50%及纽约心脏协会（NYHA）心功能分级II级以上。
（3）外科手术禁忌或高危，外科手术禁忌是指预期术后30天内发生死亡或不可逆合并症的风险50%，或存在手术禁忌的合并症如胸部放射治疗后、肝功能衰竭、主动脉弥漫性严重钙化、极度虚弱等。
（4）主动脉根部及入路解剖结构符合TAVR要求。（5）三叶式主动脉瓣。
（6）术后预期寿命1年。因目前TAVR瓣膜耐久性尚缺乏大规模临床数据支持，比较适用于年龄大于70岁的患者。
相对适应证：
（1）二叶式主动脉瓣重度狭窄患者在我国基数大、占比高，目前尚缺乏大规模临床研究数据支持。根据国外采用新一代瓣膜进行二叶式主动脉瓣TAVR数据及我国现有经验，其效果不劣于三叶式主动脉瓣，但需要更为精确的术前影像评估及策略制定，建议可考虑在有经验的中心开展。
（2）对于外科高危的无钙化风湿性主动脉瓣狭窄及单纯主动脉瓣反流患者，目前可考虑通过经心尖途径置入特殊瓣膜进行TAVR治疗，同时股动脉路径国内外中心均有尝试，但尚缺乏大规模临床研究支持。
（3）外科手术风险中危患者。
（4）外科主动脉生物瓣膜毁损且再次外科手术高危或禁忌的患者。
禁忌证：（1）左心室内血栓；（2）左心室流出道梗阻；（3）30天内心肌梗死；（4）左心室射血分数20%；（5）严重右心室功能不全；（6）主动脉根部解剖形态不适合TAVR治疗；（7）存在其他严重合并症，即使纠正了瓣膜狭窄仍预期寿命不足1年。
6中国生物瓣膜市场容量及未来趋势
6.1心脏瓣膜手术总量不断增长，风湿性心脏病患者换瓣需求长期存在
年全国能开展心外科手术的家医院当年心血管手术总量为例，体外循环手术总量为,例（占比71.2%），其中心脏瓣膜手术65,例（占比28.5%），同比增加6.6%。就增长率来看，体外循环手术增长趋势明显低于总手术量的增长，其占心脏主动脉外科手术总量的比率自年以后逐年下降，到年占全部心脏主动脉手术的71.2%，这主要是由于介入手术的增加。
据统计，-年间中国成人风湿性心脏病患病率为2‰，全国成年人中至少有万风湿性心脏病患者，年这一数字增长为万，且近年来较为稳定。这些患者最终病变严重，很多患者需要接受手术换瓣来延续生命。
6.2生物瓣占比小，使用比率不断上升，市场空间大
截至6年底，全国60岁及以上老龄人口已达2.31亿，占全国人口总数的16.7%，到年老年人口将达到2.48亿，老龄化水平将达17%。从老龄化人口患心血管疾病比例来看，目前国内60岁以上的心脏瓣膜疾病患者约有多万。6年，主动脉瓣疾病中，外科治疗占92%-97%；二尖瓣疾病中外科治疗占88%-90%。目前我国的瓣膜市场仍以机械瓣为主，占人工心脏瓣膜市场的80%-90%，生物瓣仅占10%-20%，而在欧美、日韩等发达国家生物瓣膜的应用占换瓣手术的90%以上。人工瓣膜生物瓣价格1.5-8万不等，保守估计我国生物瓣膜市场潜力在0亿以上。预测开胸置换手术仍将是未来10年的主流，用于开胸置换手术的生物瓣膜市场预计未来几年的增长率在15%以上。
6.3介入瓣或在高危或难以承受外科手术的老年主动脉瓣退行性病变治疗上普及
主动脉瓣病变多发生于65岁以上老年退行性病变患者，若患者因年龄过高，身体状况不适合外科手术，可以通过介入方式置换生物瓣获得治疗。国内TAVR市场处于发展萌芽期,至8年底仅有80医院具有TAVR手术经验,累计植入量仅余例。未来随着瓣膜置换技术的不断提升，可治疗的适应症和患者数量增加，置换风险减小，治疗效果加强，介入瓣市场将进一步扩大，带动整体人工心脏瓣膜市场扩大。
6.4海外市场分析预示TAVR将进一步瓜分AS治疗市场，但总体还是生物外科瓣大于介入瓣
在美国以爱德华公司公告显示，6年美国sAS（重度主动脉瓣狭窄）患者共有65万人，ssAS(重度有症状性主动脉瓣狭窄)占75.6%，其中只有4.4万和7.8万患者接受TAVR和SAVR治疗，分别占ssAS患者的9%和16%，6年美国TAVR手术量：SAVR手术量为36：64。80岁以上高龄人群对TAVR接受度高，80岁以下人群对SAVR接受度更高。经过3年发展，9年Q1爱德华公司公布的销售收入其中TAVR5.98亿美金同比增长8%，SAVR2.15亿美金同比增长20%，8年TAVR瓣膜美国单价3万美金，SAVR瓣膜美国单价美金，介于爱德华在美心脏瓣膜市场占比超过55%，按此推导全美心脏瓣膜手术量比例，9年美国TAVR手术量：SAVR手术量为42：58，SAVR瓣膜手术量仍超过半数。
7中国生物瓣膜主要生产厂家
我国人工心脏瓣膜进口占比约85%左右，主要生产厂家有爱德华、美敦力和圣犹达，有极强的替代需求及极大的替代空间。人工生物心脏瓣膜技术壁垒较高，国内企业参与者大多在TAVR的研究中，主要产品有启明医疗的的VenusA-Valve，苏州杰成的J-Valve和微创心通的VitaFlow等，而生产生物手术瓣的厂家仅有佰仁医疗和北京普惠。国内生物心脏瓣膜领域的存在极大的资本运作空间，发展前景看好。
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